《Food and Chemical Toxicology》：Multi-omics prioritization identifies ISG20 as a candidate molecular target of patulin in colorectal cancer
编辑推荐：
•计算毒理学、机器学习和转录组学鉴定出MMP3、GSTP1和ISG20作为 linking 棒曲霉素与结直肠癌的关键候选基因。•棒曲霉素暴露增强了增殖，并持续降低正常及结直肠癌结肠上皮细胞中ISG20 mRNA的丰度。•分子动力学模拟预测了棒曲霉素在ISG20含金属活性位点裂
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计算毒理学、机器学习和转录组学鉴定出MMP3、GSTP1和ISG20作为 linking 棒曲霉素与结直肠癌的关键候选基因。
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棒曲霉素暴露增强了增殖，并持续降低正常及结直肠癌结肠上皮细胞中ISG20 mRNA的丰度。
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分子动力学模拟预测了棒曲霉素在ISG20含金属活性位点裂谷中的候选结合姿态得以保留。
引言
棒曲霉素是曲霉属和青霉属等真菌产生的代谢副产物。它存在于发霉的水果（如苹果）及其产品中。由于棒曲霉素在酸性环境中具有高度稳定性，棒曲霉素能够经受标准食品加工工艺，因此成为全球重要的食品安全问题1, 2。棒曲霉素污染是食品安全隐患；例如，欧盟对果汁中棒曲霉素的最高限量设定为50 μg/kg [3]。该食品浓度限值并非对结肠黏膜暴露水平的衡量。已知棒曲霉素可引起多器官毒性（皮肤、消化道、肾脏）、氧化应激、DNA损伤、炎症反应和细胞周期阻滞，且结肠对长期饮食棒曲霉素尤为敏感5, 6。
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的主要原因之一。慢性炎症与氧化应激在结直肠癌的启动和进展中发挥作用7, 8。氧化应激通过造成氧化性DNA损伤、激活NF-κB和STAT3等炎症信号通路，以及破坏正常的基因和蛋白质表达，促进肠上皮细胞的异常细胞生长、恶性生长和进展7, 9。结直肠癌患者的血清IL-6、IL-1β、IFN-γ和一氧化氮水平总是较高，这些因子贡献了较高的风险[10]。此外，结直肠癌患者的总氧化应激、氧化应激指数和丙二醛显著升高，而总抗氧化能力降低[11]。术前活性氧代谢物水平与肿瘤大小相关，术后结果表明肿瘤本身对系统性氧化应激有所贡献[12]。
国际癌症研究机构将棒曲霉素归类为第3类，即不能确定其对人类的致癌性[13]。尽管如此，多项研究表明棒曲霉素破坏肠屏障功能，并通过p53依赖性途径刺激活性氧产生，导致细胞形态异常、迁移率增加，并在肠内皮细胞中释放炎症细胞因子，这支持了其潜在的促癌作用14, 15。此外，长期棒曲霉素暴露会导致正常肠上皮细胞出现类癌表型，并在大鼠结肠中引发发育异常的隐窝焦点（结直肠癌的早期指标）[16]，转录组和蛋白质组学研究也揭示长期棒曲霉素摄入可改变参与细胞周期调控、细胞黏附、上皮-间充质转化和肿瘤发生的相关基因和蛋白质表达，以支持其潜在作用[16]。然而，目前仅有少数研究分析了单个通路或单个分子事件，且未能全面反映与复杂生物系统相关的多靶点和多通路相互作用。这些结果表明，连接棒曲霉素与结直肠癌的关键分子事件尚未得到充分理解。
在本研究中，我们将棒曲霉素毒理学靶点与结直肠癌相关基因相结合，以鉴定潜在的中介因子。我们构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络，并利用机器学习技术优先筛选候选基因。此外，分子对接和动力学模拟被用于探索结合模式并评估其计算稳定性。我们的目标是生成关于棒曲霉素相关结肠上皮细胞变化及其与结直肠癌可能关系的可检验假设，同时将实验观察、转录组学关联和结构预测区分开来。
各部分摘要
数据收集与处理
从GEO数据库获取了六个结直肠癌数据集：
棒曲霉素的毒理学预测及其对结肠上皮细胞的增殖效应
棒曲霉素的化学结构被提交至ProTox 3.0平台进行初步毒理学分析（图1A-D）。模型对致癌性（概率=0.56）、血脑屏障通透性（0.69）、临床毒性（0.50）和营养品毒性（0.54）均返回"活性"预测结果；这些输出为预测值而非相应危害的实验证据。随后，我们评估了在名义培养基浓度下的EdU掺入情况：
讨论
本研究将计算优先筛选与初步细胞学观察相结合，以探究棒曲霉素暴露与结直肠癌相关生物学之间的可能联系。公共数据集分析鉴定出20个候选基因，并优先筛选了MMP3、GSTP1和ISG20。细胞实验显示NCM460和HCT116细胞中EdU掺入增加，以及具有浓度和细胞系依赖性的mRNA应答。在0.25 μM浓度下，两种细胞中均观察到MMP3 mRNA升高和ISG20 mRNA降低
结论
本研究优先推荐对ISG20在棒曲霉素相关结肠生物学中的作用进行进一步研究。棒曲霉素增加了NCM460和HCT116细胞中的EdU掺入。在0.25 μM浓度下，两种细胞系中MMP3 mRNA升高，ISG20 mRNA降低，而GSTP1 mRNA在NCM460细胞中升高，在HCT116细胞中降低。公共结直肠癌转录组数据将ISG20表达与免疫相关特征相关联，分子模拟生成了棒曲霉素-ISG20的候选结合姿态。转录丰度降低，
人工智能使用声明
在本文撰写过程中，作者仅使用DeepSeek（DeepSeek开发的AI语言模型）进行语言润色，以提高文本的清晰度和可读性。作者对所有AI辅助修改进行了审阅和编辑，并对内容的准确性、完整性和原创性承担全部责任。未使用AI工具进行研究设计、数据收集、数据分析、结果解释或科学结论的生成。
CRediT作者贡献声明
Tianyuan Tan：撰写——初稿、可视化、软件、方法学。Mengke Pei：调查研究、数据整理。Shasha Hu：撰写——初稿、验证、资金获取、概念化。Qiaoli Zheng：验证、数据整理。Haiyan Liu：资源、形式分析。Shuang Wang：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资金获取、概念化
资金支持声明
本工作得到国家自然科学基金委员会（82473083和82073237）、海南省自然科学基金（326MS0397）以及海南医科大学学术提升支持项目（XSTS2026027）的资助。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争经济利益或个人关系。
Tianyuan Tan|Qiaoli Zheng|Haiyan Liu|Mengke Pei|Shasha Hu|Shuang Wang
