《Age and Ageing》：CCL2 and CXCL2 are markers of delirium vulnerability in community dwelling older people
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背景：谵妄（delirium）常见，年龄、衰弱（frailty）和痴呆（dementia）是风险因素。其病理生理复杂且了解不足，但年龄相关免疫系统变化可能关键。本研究旨在测量社区居住老年人中免疫细胞迁移、加速免疫衰老（accelerated immune ag
背景：谵妄（delirium）常见，年龄、衰弱（frailty）和痴呆（dementia）是风险因素。其病理生理复杂且了解不足，但年龄相关免疫系统变化可能关键。本研究旨在测量社区居住老年人中免疫细胞迁移、加速免疫衰老（accelerated immune ageing）和血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）通透性标志物，比较2年内发生≥1次谵妄与未发生者。方法：基线样本采集自CASCADE参与者，随访2年。每周进行谵妄筛查；阳性筛查或住院触发谵妄评估。分离血清、储存并使用多重检测组合（multiplex panel）分析，比较发生与未发生谵妄参与者之间的水平。结果：纳入约98名参与者。中位年龄88（四分位距IQR：81.8–92.0），90.8%被归类为衰弱。43名参与者（43.9%）经历≥1次谵妄发作。在基线稳定状态下测量的CCL2（MCP-1）和CXCL2（MIP-2α）在谵妄组显著高于无谵妄组，分别为13.38（11.21–17.93）vs. 10.83（9.03–14.64），P = .004；以及17.23（11.80–24.22）vs. 13.49（10.19–17.98），P = .031。按痴呆状态分层后，CCL2与谵妄的关联在两组中均保持，但CXCL2仅在无痴呆亚组中于谵妄中显著更高。讨论：CCL2和CXCL2是参与免疫细胞募集的趋化因子（chemokines），也是加速免疫衰老的标志物。未来工作应阐明免疫细胞募集和脑浸润在谵妄中的作用，以识别治疗靶点。此外，工作应探索靶向免疫衰老能否降低谵妄风险。
研究背景与问题：谵妄（delirium）是一种急性神经精神状况，以注意力、认知和意识改变为特征。该状况影响20%的入院老年人，并与不良结局相关。其病理生理复杂且未被完全理解。常见触发因素如感染和手术可能激活外周免疫系统，导致神经炎症、血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）功能障碍和神经元损伤。高龄是谵妄的风险因素，免疫系统随年龄变化。加速免疫衰老（accelerated immune ageing）标志物可能是解释谵妄易感性的因素之一。多数研究集中于手术队列；需要基于社区的衰弱人群研究，以识别高风险组的易感性标志物。研究人员通过测量基线时以下标志物来调查谵妄易感性：(i) 免疫细胞激活、黏附和迁移；(ii) 加速免疫衰老；(iii) BBB功能障碍，比较2年随访期间有1次或多次谵妄发作的老年人与无发作者。
关键方法：研究使用CASCADE前瞻性2年随访队列中的98名≥65岁、居住在挪威并接受居家照护服务的老年人，招募于2015年5月至2016年7月。入组时进行衰弱指数（Frailty Index）评估；痴呆依据国际疾病分类第10版（ICD-10）共识诊断。每周用单问题谵妄筛查（Single Question in Delirium），阳性或住院触发评估，谵妄依据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）诊断。入组采血，分离血清并储存于?80°C，采用多重分析（multiplex analysis）检测分析物。统计使用IBM SPSS Statistics 30和GraphPad Prism 10，正态性用Shapiro–Wilk检验，组间比较用未配对t检验或Mann–Whitney U检验，受试者工作曲线（ROC）评估预测。
研究结果：
研究样本与谵妄发生：中位年龄为88岁（四分位距IQR：81.8–92.0），参与者几乎全部衰弱（90.8%）。43名参与者（43.9%）在2年随访期间至少有1次谵妄发作，中位至谵妄时间为302天（IQR：109–492）。谵妄组与无谵妄组匹配，但谵妄组更多参与者有痴呆（69.77% vs. 36.36%，P = .001），随访期间死亡率更高（41.8% vs. 20%，P = .019）。子集与完整CASCADE样本的基线数据无差异。两组在年龄、女性比例、衰弱指数评分、衰弱比例、Barthel指数、完全依赖比例、年龄调整Charlson合并症指数（CCI）、蒙特利尔认知评估（MOCA）和教育年限等方面无显著差异；而痴呆比例、IQCODE >3.3比例、IQCODE评分和死亡率有差异。
基线分析物与谵妄：在21种测量分析物中，11种因低于检测水平的值<30%而纳入分析。在入组稳定状态下测量，CCL2（MCP-1）在谵妄组高于无谵妄组：13.38（11.21–17.93）vs. 10.83（9.03–14.64），P = .004；CXCL2（MIP-2α）在谵妄组高于无谵妄组：17.23（11.80–24.22）vs. 13.49（10.19–17.98），P = .031。GDF15在谵妄组非显著升高：10.93（6.81–25.89）vs. 8.06（0.85–17.00），P = .092。ROC分析显示，CCL2预测谵妄的曲线下面积（AUC）为0.67（95% CI：0.56–0.78），CXCL2为0.63（95% CI：0.52–0.74）。
痴呆分层分析：比较有和无痴呆参与者时，CCL2或CXCL2无差异。按痴呆状态分层，CCL2与谵妄的关联在有和无共病痴呆两组中均保持；CXCL2仅在无痴呆亚组中于谵妄中显著更高。
讨论部分总结：
免疫细胞迁移、免疫衰老与谵妄易感性：CCL2和CXCL2是趋化因子，吸引免疫细胞至炎症部位。两者也是衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）成分。因组间年龄匹配，这些趋化因子水平升高支持以下假设：加速免疫衰老和免疫细胞迁移促成谵妄易感性。此外，这些趋化因子差异见于无共病痴呆亚组，提示这可能是脑更具韧性者谵妄易感性的重要机制。既往研究支持：基线CCL2较高者发生谵妄；动物谵妄模型显示表达CCL2受体（CCR2）的单核细胞脑浸润增加，阻断CCR2
+单核细胞募集可缓解症状。CCL2在轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病中亦升高。CCL2在痴呆亚组谵妄中升高，提示该趋化因子可能解释痴呆中谵妄率更高的机制。但研究人员未发现有无痴呆者CCL2差异，此关系需在更大样本中检验。相反，CXCL2在人类谵妄病理生理中的作用尚未被研究，仅一小鼠谵妄模型显示海马和血清CXCL2上调。CXCL1与CXCL2结合相同受体（CXCR1/2），在小鼠谵妄模型和ICU谵妄中上调，但不是谵妄预测标志物。因此CXCL2/CXCR1/2轴值得进一步研究。尽管较高CCL2和CXCL2与谵妄发生相关，其他先前与谵妄相关的促炎标志物不相关。有些因高比例不可检测。近期综述表明许多研究未充分报告不可检测值处理方法，这可能解释文献差异，尤其在临床稳定参与者。外周细胞因子水平可能不反映脑内水平；未来可用更敏感技术如蛋白质组学。
其他衰弱与免疫衰老标志物与谵妄易感性：研究人员也假设其他衰弱和加速免疫衰老标志物可解释谵妄易感性，但无这些标志物显著升高。高衰弱率使衰弱标志物差异难以检测，或高比例细胞因子不可检测。GDF-15调节炎症，与衰弱相关，是SASP成分。大规模蛋白质组关联研究发现GDF-15是与新发谵妄相关的首要蛋白。研究人员发现谵妄组GDF-15更高，但未达显著，这增加GDF-15作为谵妄易感性标志物值得进一步研究的证据。
血脑屏障功能障碍与谵妄易感性：研究人员未发现BBB功能障碍标志物预测谵妄。尽管研究显示S100β在谵妄中升高，但无研究发现基线S100β预测谵妄。这些标志物是直接BBB功能障碍的良好替代，但可在其他炎症状态升高。研究人员未测量GFAP，这是一种较新标志物，可预测术后谵妄。未来研究应调查其在社区人群中的预测价值。
优势与局限：该研究优势包括：高比例参与者处于衰弱状态，该组谵妄风险最高但常被排除于研究，使发现对最脆弱者具有相关性；谵妄发生率较高；谵妄检测较强，因诊断由研究人员而非依赖医院记录。局限包括：小样本限制普遍性；比较多种分析物，但因研究小且探索性，未调整多重比较，增加I型统计错误风险；尽管谵妄捕获良好，仍可能漏诊；基线血样与谵妄发作间隔及发作次数可变；高死亡率导致随访时间可变。
未来方向：研究发现趋化因子CCL2和CXCL2定义该人群谵妄易感性。未来工作应研究脑脊液（CSF）与外周之间的趋化因子梯度，阐明免疫细胞募集和脑浸润在谵妄中的作用，以识别潜在治疗靶点。CCL2和CXCL2也是加速免疫衰老标志物，开发靶向此的老年保护剂（geroprotective agents）可能对谵妄具有保护作用。
研究结论翻译：CCL2和CXCL2是参与免疫细胞募集的趋化因子，也是加速免疫衰老的标志物。未来工作应阐明免疫细胞募集和脑浸润在谵妄中的作用，以识别治疗靶点。此外，应探索靶向免疫衰老能否降低谵妄风险。
