《Frontiers in Neurology》：Development of a machine learning-based multicenter study for predicting severe intraventricular hemorrhage in preterm infants using perinatal variables
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目的：利用仅产前和产时变量，开发并验证用于预测早产儿严重脑室内出血（severe intraventricular hemorrhage, SIVH）的机器学习（machine learning, ML）模型，并确定最优模型。
方法：该多中心回顾性队列研究纳入
目的：利用仅产前和产时变量，开发并验证用于预测早产儿严重脑室内出血（severe intraventricular hemorrhage, SIVH）的机器学习（machine learning, ML）模型，并确定最优模型。
方法：该多中心回顾性队列研究纳入胎龄≤34周且需要无创或有创呼吸支持的早产儿，使用江苏省新生儿呼吸衰竭协作网络（Jiangsu Neonatal Respiratory Failure Collaborative Network, JSNRFCN）2019—2021年数据。数据按7:3分为训练集和验证集。比较8种机器学习算法。采用曲线下面积（area under the curve, AUC）、校准和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估性能。一个独立队列用于时间验证。
结果：在3,320例婴儿中，SIVH发生率为6.66%。识别出6个预测因子：胎龄、出生体重、分娩室（delivery room, DR）气管插管、DR胸外按压、DR肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）给药和绒毛膜羊膜炎。在训练集中，基于10折交叉验证，逻辑回归（logistic regression, LR）获得最高平均AUC。LR模型的Bootstrap（自举法）内部验证得到校正AUC为0.809。在独立留出验证集中，LR模型在8种算法中再次表现出最佳区分能力（AUC：0.804），校准满意且净获益良好。敏感性分析显示，LR模型在使用独立队列的时间验证中（AUC：0.822）以及跨地理亚组中（AUC范围：0.729—0.885）保持稳健性能。还开发了一个在线交互工具。
解释：使用6个易获取的围产期变量的LR模型对预测早产儿SIVH具有良好的区分度和校准度，能够在出生时对新生儿住院期间发生的SIVH进行即时风险分层。
研究人员围绕早产儿严重脑室内出血（severe intraventricular hemorrhage, SIVH）的出生时风险预测开展研究。SIVH是早产儿死亡和长期神经发育损害的重要原因。尽管新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）救治水平提高，SIVH仍常见并随胎龄降低而增加；全球胎龄≤28周早产儿SIVH发生率为5—52%。SIVH多发生于出生后72 h内，早期缺乏特异性表现，只能依赖常规头颅超声筛查。指南推荐胎龄<32周早产儿出生后4—7 d首次影像筛查，这属出血后诊断，难以出血前预警，可能错过预防窗口。因此需在出生时进行SIVH风险分层。既往研究虽建立若干模型，但研究人员近期系统评价提示现有SIVH预测模型均存在高偏倚风险，涉及缺失数据处理不当、单变量分析筛选预测因子、校准评估不足和缺乏稳健内部验证。Xiong等也指出既往脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）预测模型缺陷。且多数模型纳入生后变量，如有创通气参数、血液学指标和正性肌力药，与SIVH存在复杂时间因果且获取延迟，限制黄金窗口早期预警。为此，研究人员开展多中心回顾性队列研究，仅用产前和产时变量，开发并验证需呼吸支持早产儿SIVH预测模型，比较8种机器学习（machine learning, ML）算法并选最优，为临床提供出生时无创风险评估工具。
关键技术方法：数据来自江苏省新生儿呼吸衰竭协作网络（Jiangsu Neonatal Respiratory Failure Collaborative Network, JSNRFCN）2019—2021年，覆盖江苏省13个城市30个NICU；纳入胎龄≤34周、入院≤24 h且需无创或有创呼吸支持早产儿，排除严重先天畸形或遗传代谢病、无头颅超声记录者；另用南京医科大学附属儿童医院2022—2023年233例独立队列时间验证。数据按7:3随机分层分为训练和验证集。随机缺失假设下，训练集行链式方程多重插补并应用于验证集；最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）筛选预测因子，方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）检验共线性；比较逻辑回归（logistic regression, LR）、神经网络、梯度提升机、XGBoost、随机森林、支持向量机、K近邻和Adaboost；网格搜索联合10折交叉验证调参；以曲线下面积（area under the curve, AUC）、校准、Brier评分和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评价，并行Bootstrap内部验证、时间验证、地理亚组、非随机缺失全条件规范（Not At Random Fully Conditional Specification, NARFCS）和合成少数类过采样技术（synthetic minority over-sampling technique, SMOTE）敏感性分析，构建列线图及在线工具。
研究结果：
基线特征：JSNRFCN 2019—2021年筛查3,857例，最终纳入3,320例，中位胎龄31.86（30.14，33.43）周，中位出生体重1,650（1,350，2,030）g；221例（6.66%）发生SIVH。训练和验证集基线均衡。排除359例更危重，胎龄和出生体重更低，分娩室（delivery room, DR）气管插管和胸外按压率更高。独立时间验证队列233例。总体中25例（0.75%）在DR接受肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS），其中6例SIVH；103例（3.10%）接受胸外按压，其中23例SIVH。Little完全随机缺失检验χ
2=728，df=394，p<0.001，缺失<15%，第1个插补数据集AIC和BIC最小。
预测因子筛选：LASSO在λ
min=0.007745186时识别6个非零系数变量：出生胎龄、出生体重、DR气管插管、DR胸外按压、DR PS给药和绒毛膜羊膜炎；VIF均<5。
预测模型性能评估：训练集LR默认参数平均AUC最高0.785。独立留出验证集LR最佳，AUC 0.804（95%CI：0.738—0.869），校准好且净获益佳。时间验证LR AUC 0.822（95%CI：0.763—0.881），略低于XGBoost（0.845，95%CI：0.785—0.904），优于其他算法；Brier评分0.132，校准截距0.071，校准斜率1.088，Hosmer-Lemeshow检验p=0.133。排除轻度IVH后49例中III级43例、IV级6例，以III级为阴性、IV级为阳性，LR AUC 0.911（95%CI：0.772—1.000），Brier 0.061，Hosmer-Lemeshow检验p=0.174。1,000次Bootstrap校正AUC 0.809（95%CI：0.776—0.843）。训练集Brier 0.058，Hosmer-Lemeshow检验p=0.439；验证集Brier 0.043，Hosmer-Lemeshow检验p=0.423。DCA显示阈值概率10%—70%时净获益。
敏感性分析：地理亚组苏南2,123例、苏中416例、苏北781例，LR AUC分别为0.770、0.729、0.885。NARFCS中δ为?1.5至+1.5时AUC 0.7770—0.7772，与随机缺失假设AUC 0.785最大偏差0.008，6个预测因子方向稳定。SMOTE模型训练集AUC 0.797，验证集0.805，DeLong检验与原模型无显著差异，但Brier评分升高，故保留原模型。
列线图构建与可视化：基于多变量LR构建6预测因子列线图。举例胎龄30周、出生体重约1,500 g、无DR气管插管/胸外按压/PS、母亲绒毛膜羊膜炎，总分377，对应SIVH概率15%。在线工具部署于 https://SIVH-by-shenfei.shinyapps.io/New-SIVH/。
讨论部分总结：研究人员认为，6个围产期指标构成的LR模型在内部验证、时间验证、Bootstrap和地理亚组中均显示良好区分度、校准度和净获益，为8种算法中最优。既往7个SIVH预测模型合并AUC 0.805，本模型仅用产前产时变量达到接近水平，可早期预测并避免反向因果偏倚；排除轻度IVH后AUC 0.911。LR优于复杂模型，提示本数据中关系主要由少数强预测因子驱动且近似线性，复杂模型未增加泛化优势。6个预测因子具生物学合理性：低胎龄和低出生体重反映生发基质血管未成熟和脑自动调节缺陷；绒毛膜羊膜炎为唯一产前感染预测因子，Duan等及系统评价支持其与IVH、早发脓毒症和长期认知损害相关；Ushida等12变量模型AUC 0.765—0.774，本模型用半数预测因子且性能更好，优势在DR复苏变量。DR气管插管、胸外按压和PS反映复苏强度和呼吸窘迫严重度，可损害脑自动调节并诱发出血。约50% IVH发生在出生后24 h内、约90%在72 h内，预防窗口短；本模型变量易得，可出生后立即风险分层，但获益仍需前瞻性验证。首次头颅超声时机不确定，研究人员建议未来指南纳入风险分层筛查，高危儿可提前至出生后24 h内，同时个体化。局限包括回顾性偏倚、超声时间不一、结局为住院期间检测到的SIVH、队列限于需呼吸支持者、绒毛膜羊膜炎临床诊断、DR PS暴露少、排除高危急重儿、内部-外部验证而非完全独立外部验证。
研究结论翻译：总之，研究人员开发并初步验证了一个基于6个核心围产期变量的LR模型。该模型为需要呼吸支持的早产儿提供了一种用户友好的SIVH风险分层工具。通过识别高危婴儿，可指导个体化预防策略的实施，例如优化DR管理、加强出生后最初数小时内细致的血流动力学和呼吸支持调节，以及增加神经影像学监测频率。这些措施有可能改善结局，尽管该假设需要前瞻性评估。未来需要多中心外部验证和前瞻性干预研究，以进一步评估其临床价值。
