《Frontiers in Neuroscience》：Longitudinal white matter network reorganization after rTMS in first-episode schizophrenia: associations with sleep improvement
编辑推荐：
背景：睡眠障碍在首发精神分裂症中高度普遍，并与不良临床和功能结局相关。尽管重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）已显示对失眠和精神分裂症具有治疗潜力，但其对首发精神分裂症睡眠障碍的
背景：睡眠障碍在首发精神分裂症中高度普遍，并与不良临床和功能结局相关。尽管重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）已显示对失眠和精神分裂症具有治疗潜力，但其对首发精神分裂症睡眠障碍的疗效仍未被充分表征，且潜在白质网络机制仍不清楚。研究人员旨在确定与假刺激相比，主动rTMS是否改善睡眠质量，以及纵向白质网络重组是否与治疗相关睡眠改善相关。方法：最终分析纳入100例首发精神分裂症患者，并在8周干预期内随机接受主动rTMS或假刺激。主观睡眠质量采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评估，客观睡眠参数采用腕部活动记录仪测量。在基线和治疗后采集扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）以构建个体白质结构网络。检查图论指标、节点效率（nodal efficiency）和rich-club组织（rich-club organization）。采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models）评估组别×时间交互效应，并进行相关分析以检查网络变化与睡眠改善之间的关联。结果：与假刺激相比，主动rTMS对主观和客观睡眠结局产生更大改善，包括PSQI评分降低、睡眠效率提高，以及入睡后觉醒（wake after sleep onset, WASO）和睡眠潜伏期降低。主动rTMS还与全局效率、局部效率、聚类系数以及前额叶、默认模式、颞叶和显著性相关区域节点效率的更大纵向增加相关。主动rTMS后rich-club连通性增加强于假刺激后，而feeder连通性、标准化rich-club系数和局部连通性在错误发现率（false discovery rate, FDR）校正后未显示显著组别×时间交互效应。在主动rTMS组中，rich-club连通性增加与活动记录仪衍生的睡眠效率改善呈正相关（r = 0.43, P = 0.002）。结论：主动rTMS在首发精神分裂症患者中比假刺激更有效地改善睡眠质量，并伴随DTI衍生白质网络组织的纵向变化。rich-club连通性增加与睡眠效率改善之间的关联提示，hub相关网络重组可能代表rTMS相关睡眠改善的网络层面相关因素。
研究背景与问题：睡眠障碍是精神分裂症最常见的非精神病性症状之一，影响约50–80%患者，并在疾病早期出现。其不仅降低生活质量，还与更严重的精神病性症状、认知功能障碍、社会功能受损、复发风险增加和功能恢复较差相关。因此，改善睡眠障碍已成为首发精神分裂症管理的重要治疗目标。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）是一种非侵入性神经调控技术，可改变皮层兴奋性和大规模脑网络活动，并已被用于抑郁和精神分裂症等精神障碍。近期随机对照研究和荟萃分析提示，rTMS也可能改善失眠患者的主观和客观睡眠结局。然而，主动rTMS能否在首发精神分裂症中提供具有临床意义的睡眠改善仍 largely unknown。神经影像证据显示，睡眠障碍伴随广泛脑结构连接改变，而不仅是局部区域异常；扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）研究显示慢性失眠者存在白质完整性和结构网络异常，涉及额-边缘、丘脑-皮层和显著性系统。图论分析可刻画白质结构网络，既往研究显示精神分裂症存在网络效率降低、信息整合受损和hub组织异常。rich-club组织是支持全脑高效通讯的密集互联骨架，其连通性改变在精神分裂症中已有报道，并可能对神经调控干预敏感。基于此，研究人员开展随机、假刺激对照、纵向研究，假设主动rTMS比假刺激产生更大的主观和客观睡眠改善，并伴随白质结构网络纵向重组，尤其是rich-club连通性改变。
研究人员开展的研究与结论意义：该研究纳入首发精神分裂症患者，比较主动与假rTMS后睡眠和白质结构网络纵向变化。结果显示，主动rTMS较假刺激更有效改善主观和客观睡眠，并伴随DTI衍生白质网络全局效率、局部效率、聚类系数、部分区域节点效率和rich-club连通性的纵向改变；rich-club连通性增加与活动记录仪衍生的睡眠效率改善正相关。该研究支持rTMS作为首发精神分裂症睡眠障碍神经调控方法的潜在价值，并提示hub相关DTI衍生网络重组可能是rTMS相关睡眠改善的网络层面相关因素。
关键技术方法：本研究为随机、假刺激对照、纵向干预研究，样本来自Xijing Hospital。评估120例首发精神分裂症患者，最终100例完成基线及第8周评估并纳入分析（主动rTMS 50例，假rTMS 50例）。诊断依据DSM-5，首发定义为首次精神病发作、病程<6个月且无长期抗精神病治疗史。干预为8周右侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）rTMS（F4定位，1 Hz，100%静息运动阈值（resting motor threshold, RMT），每session 1,500脉冲，共28次/42,000脉冲），假组用专用假线圈。基线及8周采用PSQI和腕部活动记录仪评估睡眠；3.0-T MRI采集DTI，ExploreDTI预处理，连续跟踪纤维分配（Fiber Assignment by Continuous Tracking, FACT）确定性追踪，自动解剖标记（automated anatomical labeling, AAL）90为节点构建90×90加权白质结构网络；计算图论全局指标、节点效率和rich-club指标；线性混合效应模型评估组别×时间交互，FDR校正，Pearson相关分析网络变化与睡眠改善。
研究结果：
3.1 参与者流程与基线特征：共评估120例首发精神分裂症患者，10例因拒绝参与、基线MRI/DTI数据质量问题或基线睡眠评估不完整而在随机前排除；剩余110例按1:1随机接受主动或假rTMS。8周干预期间，每组5例未完成治疗或随访，最终100例纳入分析，主动组50例和假组50例。通过基线比较，两组年龄、性别、教育、利手、头动、病程、奥氮平当量抗精神病药剂量、PANSS评分及基线睡眠指标均无显著差异；完成者与未完成者基线特征亦无显著差异，提示组间可比且无明显 attrition-related bias。
3.2 主动rTMS产生更大的主观和客观睡眠改善：通过线性混合效应模型发现，所有睡眠结局均存在显著组别×时间交互效应，并在睡眠结局家族的FDR校正后仍显著（q < 0.001）。主动rTMS组PSQI从8.2 ± 1.4降至5.1 ± 1.6，假组从8.3 ± 1.5降至7.8 ± 1.6；睡眠效率从75.4 ± 4.7%升至79.5 ± 5.4%，假组从75.1 ± 4.9%升至75.9 ± 5.0%；WASO从56.7 ± 11.4 min降至42.6 ± 10.0 min，假组从57.1 ± 11.0 min降至55.4 ± 11.3 min；睡眠潜伏期从47.3 ± 11.5 min降至30.3 ± 9.6 min，假组从46.8 ± 11.6 min降至44.9 ± 11.4 min。两组PANSS阳性、一般精神病性和总分均下降，但无显著组别×时间交互，提示睡眠改善并非仅由精神病性症状改善解释。
3.3 主动rTMS与全局白质网络拓扑更大纵向变化相关：通过DTI图论分析，FDR校正后全局效率、局部效率和聚类系数存在显著组别×时间交互，最短路径长度不显著。主动组全局效率增加大于假组，局部效率和聚类系数亦增加更强，提示主动rTMS与白质结构网络全局和局部整合增强相关，而最短路径长度相对未变。
3.4 主动rTMS诱导节点效率更大纵向增加：通过节点效率分析，FDR校正后6个区域存在显著组别×时间交互：左侧背外侧额上回、左侧楔前叶、左侧后扣带回、右侧背外侧额上回、右侧颞中回和左侧岛叶。其中左侧背外侧额上回效应最大，主动组节点效率增加明显大于假组。结果表明主动rTMS在前额叶、默认模式、颞叶和显著性相关区域产生更大的区域节点效率增加。
3.5 主动rTMS与rich-club连通性增加相关：通过rich-club分析，FDR校正后rich-club连通性存在显著组别×时间交互，主动组增加大于假组；标准化rich-club系数、feeder连通性和局部连通性在FDR校正后不显著，其中feeder连通性在校正前仅为名义显著。rich-club网络可视化显示，主动rTMS后关键hub相关区域间连通性增加，包括双侧背外侧额上回、左侧楔前叶、左侧后扣带回、左侧岛叶和右侧颞中回。结果提示主动rTMS最稳健的hub相关效应是rich-club连通性增加，而非所有连接类别普遍增加。
3.6 rich-club连通性变化与睡眠效率改善相关：通过Pearson相关分析，在主动rTMS组中，rich-club连通性纵向增加与活动记录仪衍生的睡眠效率改善呈正相关（r = 0.43, P = 0.002）。rich-club连通性增加更大的参与者，其8周主动rTMS后睡眠效率改善趋于更大。该关联提示rich-club连通性变化可能是首发精神分裂症中rTMS相关睡眠改善的网络层面相关因素。
讨论部分总结：该随机假刺激对照纵向研究发现三个主要结果：第一，主动rTMS较假刺激更大改善主观和客观睡眠，包括PSQI降低、活动记录仪睡眠效率提高、WASO和睡眠潜伏期减少；第二，主动rTMS伴随白质结构网络拓扑纵向变化，表现为全局效率、局部效率、聚类系数和区域节点效率更大增加；第三，rich-club连通性增加与睡眠效率改善正相关。讨论指出，睡眠障碍是精神分裂症和早期精神病的重要治疗靶点，既往研究显示睡眠异常与症状严重度、认知功能障碍、自杀意念和功能结局较差相关。本研究中主动rTMS组PSQI降低3.1分，而假组仅降低0.5分；虽然尚无精神分裂症特异性最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID），但该幅度与失眠研究中使用约2.5–3分作为临床有意义改善的阈值相近，且客观睡眠指标改善提供汇聚支持。PANSS各维度未显示组别×时间交互，提示睡眠改善不太可能仅由整体精神症状改善解释。机制讨论认为，低频rTMS可能调节前额叶皮层兴奋性和大规模网络调控；失眠常被置于高唤醒框架下理解，低频rTMS通常被认为降低刺激位点皮层兴奋性，但局部抑制不等于全局网络抑制，rTMS可诱导近端和远端网络改变，DLPFC嵌入前额叶、边缘、默认模式和唤醒相关回路，重复调控可通过解剖和功能互联通路传播。右侧DLPFC采用国际10–20 EEG系统F4定位，标准头皮定位与额叶皮层区域有既定解剖对应，尽管MRI导航可提供更个体化精度，但未必一致转化为更优临床结局。全局网络变化不应解释为8周内轴突重塑、髓鞘化或结构“修复”的直接证据，DTI和纤维追踪提供白质组织的间接测量，扩散衍生网络属性改变可能来自多种过程，包括细胞外水扩散、组织微环境和神经炎症状态等。区域层面，节点效率增加涉及双侧背外侧额上回、左侧楔前叶、左侧后扣带回、右侧颞中回和左侧岛叶，这些区域分别与刺激靶点、默认模式网络、显著性网络、内感知和唤醒调节、知觉和情绪处理相关。rich-club连通性选择性增加，而feeder连通性未通过FDR校正，标准化rich-club系数和局部连通性无显著变化，提示rTMS可能优先增加现有hub区域间DTI衍生连通性，而非根本改变rich-club组织总体存在或所有连接类别。rich-club连通性变化与睡眠效率改善的关联支持rich-club架构作为大规模脑整合核心通讯骨架的观点，但该关联不能确立因果或时间方向性；两时间点设计无法确定网络变化是否先于睡眠改善、睡眠改善是否促成后续扩散相关网络属性变化，或二者是否均为rTMS的平行反应。研究优势包括随机假刺激对照设计、专用假线圈、主客观睡眠评估和纵向DTI多水平表征。局限包括腕部活动记录仪不能直接刻画睡眠架构、未使用多导睡眠图；抗精神病药稳定但残余药物效应不能完全排除；确定性纤维追踪对复杂纤维构型分辨有限，网络估计可能部分依赖所选分区方案，AAL90排除小脑；盲法完整性未通过干预后分配猜测正式量化；研究未前瞻性注册；网络变化与睡眠改善的关联不能解释方向性或因果性。
研究结论（翻译）：总之，主动rTMS在首发精神分裂症中比假刺激产生更大的主观和客观睡眠结局改善。这些改善伴随DTI衍生白质网络组织的纵向变化，包括全局和局部网络效率增加、前额叶和hub相关区域节点效率增强以及rich-club连通性增加。rich-club连通性变化与睡眠效率改善之间的关联提示，hub相关DTI衍生网络重组可能代表rTMS相关睡眠改善的网络层面相关因素。这些发现支持rTMS作为首发精神分裂症睡眠障碍神经调控方法的潜在价值，并识别DTI衍生白质网络组织的纵向变化为值得进一步研究的潜在神经相关因素。
