《Frontiers in Neurology》：Temporal synchronization during bilateral foot-tapping and its relationship with gait disturbance in patients with Parkinson’s disease
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目的： 既往采用手指敲击任务的研究表明，帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者存在与步态障碍相关的时间加工缺陷。本研究旨在通过双侧足部敲击任务，探讨PD患者下肢节律控制的异常及其与步态冻结（freezing of gait
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目的： 既往采用手指敲击任务的研究表明，帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者存在与步态障碍相关的时间加工缺陷。本研究旨在通过双侧足部敲击任务，探讨PD患者下肢节律控制的异常及其与步态冻结（freezing of gait, FOG）的关联。
方法： 15例PD患者和25例健康对照者（healthy controls, HCs）执行了与固定间隔（500–2,400 ms）听觉音调同步的足部敲击任务。任务包括单侧和双侧足部敲击，其中双侧运动分别以同相（in-phase，同时）或抗相（antiphase，交替）模式进行。研究人员分析了同步敲击误差（synchronizing tapping error, STE）和敲击间隔（inter-tap interval, ITI）变异性的数据，并将其与统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS）和步态冻结问卷（Freezing of Gait Questionnaire, FOG-Q）等临床评估得分进行相关性分析。
结果： 与对照组相比，PD患者表现出更大的负性同步敲击误差（负性不同步）和更高的敲击间隔变异性，尤其在抗相条件下尤为显著。PD组内的探索性分析提示，临床严重程度与双侧足部敲击表现的异常之间存在关联。
结论： 这些发现表明，PD患者下肢节律性运动的时间准确性和稳定性发生改变，尤其是在双侧抗相足部敲击时。双侧足部敲击测量可能有助于表征与PD步态康复相关的下肢时间缺陷。
论文解读
一、研究背景与目的
基底节（basal ganglia, BG）在运动控制和步态调节中发挥关键作用，同时深度参与时间加工，尤其是对超过一秒的时间间隔（超秒时间加工）以及基于节拍的时间加工。帕金森病（Parkinson’s disease, PD）以黑质纹状体通路多巴胺能神经元的进行性退变为特征，导致基底节环路功能障碍，进而引起运动和时间加工的双重损害。既往研究已通过手指敲击任务证实PD患者存在时间加工缺陷，且这种缺陷与步态障碍存在潜在联系。步态冻结（freezing of gait, FOG）是PD中一种常见的现象，表现为尽管有行走意图，但无法启动或维持有效的前向迈步。
PD患者常表现出肢体间协调障碍，既往研究多聚焦于上肢运动，尤其是在节律性重复任务中。抗相运动（antiphase，双肢向相反方向运动）比同相运动（in-phase，双肢向相同方向运动）更难执行。补充运动区（supplementary motor area, SMA）在抗相运动中发挥关键作用，而该区域通过丘脑接收基底节的输入，构成运动环路的一部分。PD神经影像学研究已充分证实SMA的功能异常。
值得注意的是，在上肢节律性运动中，随着运动频率增加，双侧抗相运动会转变为同相运动，即相位转换现象；然而下肢运动并不出现这种转换，即使在较高运动频率下，抗相运动的节律稳定性仍得以保持。Numata等人的研究表明，健康年轻成人在双侧抗相足部运动中的节律稳定性显著优于单侧和同相足部运动，而上肢运动在各相位条件下无显著差异。这提示下肢双侧抗相运动可能依赖与上肢不同的控制机制。
然而，既往研究尚未使用双侧足部敲击任务探讨中枢时间加工缺陷与PD步态冻结之间的关系。鉴于上下肢节律性运动功能的神经控制机制存在差异，双侧足部敲击任务更贴近步态功能障碍及其相关的时间加工缺陷。研究人员假设PD患者下肢节律性运动的准确性和稳定性下降，尤其在双侧抗相足部敲击时，且这些异常与疾病严重程度和步态冻结症状相关。本研究旨在通过双侧足部敲击任务评估PD患者和年龄匹配健康成人的下肢节律生成能力，并分析步态冻结严重程度与节律功能之间的关系。
二、主要技术方法
本研究为一项横断面病例对照研究，纳入15例Hoehn–Yahr分期≤III级、能独立行走的PD患者（均在服药ON状态下评估）和25例年龄匹配的健康对照者（HCs）。所有参与者均为右足优势。临床评估包括简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、UPDRS第二部分和第三部分以及FOG-Q。
实验采用与固定间隔听觉音调同步的足部敲击任务，包含三种运动相位条件：单侧优势足敲击（Uni）、双侧同相敲击（Bi-in）和双侧抗相敲击（Bi-anti）。共使用6种刺激间隔（interstimulus intervals, ISIs）：500、600、900、1,200、1,800和2,400 ms，每种间隔与每种相位条件组合构成18个区块，每区块呈现110个声音刺激。在抗相条件下，优势足与每个听觉音调同步敲击（on-beat），非优势足则在相邻音调之间进行中间敲击（off-beat），无独立听觉线索。数据分析使用优势足数据，计算同步敲击误差（STE）和敲击间隔变异系数（coefficient of variation, CV of ITI）。此外，为控制抗相条件下敲击次数翻倍的影响，研究人员定义了“目标ISI”（targeted ISI）进行匹配分析。同时，通过简单反应时（simple reaction time, SRT）任务评估感觉运动功能，并计算延迟敲击比例。统计方法包括三因素方差分析（ANOVA）和Spearman秩相关分析。
三、研究结果
3.1 参与者特征
两组在年龄和MMSE得分上无显著差异。PD组平均FOG-Q得分为10.5±5.1，表明存在步态冻结现象。
3.2 简单反应时任务
未配对t检验显示，PD组与HC组之间的SRT无显著差异（p = 0.065），表明两组参与者的基本感觉运动功能相当。
3.3 同步足部敲击任务
三因素方差分析显示，平均STE存在显著的组别主效应以及组别与运动相位之间的显著交互作用。事后分析表明，PD组的平均STE（?217.0±16.1 ms）显著比HC组（?66.4±6.7 ms）更负（p < 0.001），提示PD患者表现出更明显的负性不同步（敲击先于声音刺激）。在PD组内，抗相条件下的平均STE（?271.0±222.2 ms）显著小于单侧条件（?177.1±152.3 ms，p < 0.001）和同相条件（?203.0±171.1 ms，p = 0.021）；而HC组在各相位条件间无显著差异。各组间比较显示，PD组在每个相位条件下的平均STE均显著小于HC组。关于ITI变异系数，三因素方差分析未发现显著的组别主效应或涉及组别的显著交互作用。
3.4 考虑抗相条件下off-beat敲击时间的ITI变异系数变化（目标ISI）
三因素重复测量方差分析显示，组别主效应不显著，但组别与运动相位、组别与ISI之间存在显著交互作用。事后分析表明，PD组在抗相条件下的ITI变异系数（0.091±0.042）显著大于单侧条件（0.066±0.020，p = 0.003）和同相条件（0.063±0.033，p = 0.003）；HC组在各相位条件间无显著差异。组间比较显示，PD组在抗相条件下的ITI变异系数显著大于HC组（p = 0.001）。此外，PD组在ISI为1,200 ms时的ITI变异系数（0.079±0.039）显著高于900 ms时（0.068±0.030，p = 0.003），而HC组无此差异；PD组在1,200 ms时的变异系数显著高于HC组（p = 0.006）。
3.5 足部敲击任务期间STE的变化
延迟敲击比例分析显示，HC组在ISI为1,800 ms时延迟敲击比例超过5%，PD组在ISI为2,400 ms时超过5%，但低于HC组。三因素方差分析未发现组别主效应或涉及组别的显著交互作用。事后分析表明，延迟敲击比例在ISI为2,400 ms时显著高于其他ISI。
对前20次敲击的回归系数分析显示，PD组与HC组之间的回归系数无显著差异，即两组在加速现象（hastening）方面无显著差异。然而，探索性Spearman相关分析显示，在抗相条件下、ISI为1,800 ms时，回归系数与Hoehn–Yahr分期、UPDRS第二部分和第三部分得分以及FOG-Q得分呈名义显著负相关；在ISI为2,400 ms时，回归系数与UPDRS第二部分和第三部分得分呈名义显著正相关。
3.6 PD患者足部敲击表现与运动和步态障碍的关系
探索性Spearman相关分析显示，在Bi-in条件下，Hoehn–Yahr分期与ISI为1,800 ms时的ITI变异系数之间存在名义显著关联；UPDRS第二部分和第三部分得分与ISI为1,200 ms时的平均STE相关；FOG-Q得分与ISI为1,200和1,800 ms时的平均STE以及ISI为1,800和2,400 ms时的ITI变异系数相关。排除一名Hoehn–Yahr分期I级的患者后进行敏感性分析，所有报告关联的方向均保持不变，但部分关联不再达到名义显著性阈值。
四、讨论与结论
讨论总结： 本研究发现PD患者在双侧抗相足部敲击时表现出显著更大的负性STE（负性不同步）和更高的ITI变异性，提示下肢节律运动的时间准确性和稳定性受损。PD组在抗相条件下的异常可能反映抗相肢体间协调障碍与内部时间生成需求增加的综合效应，因为非优势足的off-beat敲击缺乏直接外部线索。研究还发现，Bi-in条件下的敲击缺陷和Bi-anti条件下的加速现象与疾病进展相关，但这种关联的方向随ISI而变化，提示疾病严重程度与STE时间演变之间的关系具有ISI依赖性。从临床角度看，外部节律性线索可能通过提供明确的时间参考来降低内部时间生成需求，本研究为探讨下肢敲击异常与节律性听觉线索反应性之间的关系提供了理论基础。然而，本研究未直接评估步态表现或听觉线索效应，临床适用性尚待验证。研究局限性包括：未采用同步-持续范式、无法直接识别神经基础、未评估步态表现、样本量小（相关分析仅基于14例患者）、多重比较未校正以及所有患者均在服药状态下评估等。
结论翻译： 本研究证实，PD患者下肢节律性运动的时间准确性和稳定性发生改变，尤其在双侧抗相足部敲击时。探索性分析还提示双侧足部敲击表现的异常与临床严重程度之间存在关联。这些发现表明，双侧足部敲击可能为PD下肢时间控制提供有用的行为学信息。然而，由于未直接评估步态表现且临床相关性为探索性发现，仍需进一步研究来确定这些异常与步态冻结和步态功能障碍的具体关系。
