《Frontiers in Immunology》：The neuropsychiatric systemic lupus erythematosus biomarker landscape: what blood and cerebrospinal fluid analytes have been studied and how they performed? A systematic review and meta-analysis
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目的： 本研究旨在评估能够区分伴与不伴神经精神受累的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）患者的生物标志物。
方法： 研究人员检索了MEDLINE、Embase和CENTRAL数据库（自建库至2024年3月），纳入
目的： 本研究旨在评估能够区分伴与不伴神经精神受累的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）患者的生物标志物。
方法： 研究人员检索了MEDLINE、Embase和CENTRAL数据库（自建库至2024年3月），纳入针对神经精神狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE）血液或脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）分析物的研究。对具有≥5项独立研究的分析物-生物体液配对进行随机效应Meta分析；其余数据采用叙述性综合。
结果： 共纳入93项研究。符合Meta分析标准的分析物-生物体液组合很少，且大多数有前景的生物标志物（鞘内炎症、神经元损伤和神经保护功能降低）仅在样本量小且异质性高的研究中得到评估。Meta分析显示，NPSLE患者CSF中IL-6和MCP-1水平高于非NPSLE的SLE患者（Hedges' g分别为0.81和0.66），IL-8的效应较小且存在异质性；血清抗核糖体P抗体（OR 2.68，95% CI 2.03–3.53）、抗NR2/NMDAR抗体（2.09，1.07–4.06）和IgG型抗心磷脂抗体（2.36，1.56–3.59）阳性患者发生NPSLE的几率增加2至3倍。与非SLE对照组相比，NPSLE患者CSF中可溶性介质水平通常高于健康对照或非炎症性神经疾病对照，但中枢神经系统感染患者的水平往往与之相似或更高。
结论： CSF中鞘内炎症、神经元损伤和神经保护功能降低的标志物可区分NPSLE与非NPSLE的SLE患者，但这些标志物对NPSLE既不特异，也难以在常规临床实践中获取。经典血清自身抗体（抗核糖体P、抗NR2和抗磷脂抗体）显示出适度的、依赖于表型的诊断效能。现有证据仍较为碎片化，检测方法、截断值和病例定义存在异质性，这凸显了开展协调一致的多中心研究以识别针对总体及特定表现型NPSLE的稳健诊断性、评估性和预后性生物标志物的必要性。
引言
神经精神（neuropsychiatric, NP）表现是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）的临床表现之一，统称为神经精神狼疮（neuropsychiatric SLE, NPSLE），涵盖至少19种影响中枢和周围神经系统的综合征。不同研究中NPSLE的患病率估计差异很大（12%至95%），部分原因在于病例定义、研究设计和归因规则的不同。尽管如此，采用严格定义和归因标准的研究显示，NPSLE发生于超过20%的患者中。NPSLE对健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）产生显著的负面影响，并且与普通人群及无神经精神受累的SLE患者相比，其死亡率增加。因此，识别可靠的诊断性、评估性和预后性生物标志物至关重要。
过去数十年间，血液和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中的多种分析物已被作为潜在的NPSLE生物标志物进行研究，范围涵盖自身抗体（autoantibodies, Ab）、可溶性炎症介质，以及从其他神经系统疾病中借鉴的反映一般性神经元/胶质细胞损伤或血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）功能障碍的分子。然而，由于同一分析物在不同研究中反复检测却结果矛盾，文献难以解读。病例定义、检测时机、表型粒度（总体vs.中枢/周围神经系统；局灶性vs.弥漫性）、生物体液选择（CSF、血清和血浆）、样本处理、检测平台和阈值等方面的差异均导致了这些不一致的结果。既往系统综述已总结了与NPSLE相关的生物标志物证据，强调了研究、检测方法和临床表型之间的显著异质性以及进一步验证的必要性。本系统综述提供了截至2024年3月的最新文献评估，在可获得足够研究的条件下纳入定量Meta分析，分别评估CSF和血液生物标志物，使用Hedges' g合并连续型结局，并通过敏感性分析和预测区间报告评估合并估计值的稳健性和可推广性。
为明确哪些生物标志物能够区分伴与不伴神经精神受累的SLE患者，以及哪些标志物显示出一致的效用证据，研究人员开展了这项系统综述，并在可能的情况下对血清、血浆或CSF中分析物的研究进行Meta分析。研究人员分析了总体NPSLE，并在数据允许时按表型或表现型进行分析，保持生物体液分离，标准化效应量，并考虑主要方法学异质性来源。
方法
文献检索
文献检索由专业医学图书管理员（MA）使用Ovid MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库进行，后者用于最大化敏感性并捕获在药物标题下索引但包含NPSLE生物体液结局的报告。检索时间从建库至2024年3月13日。检索策略包括针对各数据库的神经精神狼疮（NPSLE）和分析物概念的相关主题词和文本词。此外，手动审查了已识别或相关文章的参考文献以捕获任何遗漏的相关研究。完整的检索策略，包括所有使用的主题词和术语，以及PRISMA 2020检查表，可在补充表1中获取。本系统综述未进行前瞻性注册。综述方法，包括资格标准、数据提取和计划分析，在研究选择和数据合成之前已确定。
纳入标准
纳入已发表的、研究成人（≥16岁）NPSLE患者血液及其衍生物（血浆和血清）或CSF中可溶性分子（抗体、细胞因子、趋化因子、炎症可溶性因子介质、酶和代谢物）的研究。
排除标准
以下研究被排除：仅限于影像学结局（无生物体液生物标志物）的研究；涉及非人类受试者（动物或体外）的研究；聚焦于非NPSLE表现的研究；或NPSLE患者少于20例的研究。排除社论和二次研究（叙述性、范围性、系统综述和Meta分析），以避免重复计数原始研究和混合异质方法。非英文文章亦被排除。
研究选择
使用Covidence平台辅助文章选择。三名作者（AC、CM和YN）独立筛选文献检索中捕获的前100项研究的标题和摘要，作为校准练习。结果显示评审员间一致性高（97%；Fleiss' κ = 0.94）。校准后，由于检索记录量大，其余标题和摘要记录（n = 8,482）分配给三名评审员进行独立筛选。被认为可能符合条件的研究（n = 605）接受全文审查。两名作者（CM和SD）根据预定义的纳入和排除标准独立评估前100篇全文文章的资格。这100篇文章的一致性为96%（Cohen's κ = 0.834），任何分歧通过共识解决。校准练习后，其余全文文章分配给两名评审员进行资格评估。描述研究选择过程的PRISMA流程图见图1。
结局
1999年美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）框架定义了19种NP综合征，其中12种累及中枢神经系统（central nervous system, CNS），7种累及周围神经系统（peripheral nervous system, PNS）。CNS综合征可进一步分为弥漫性精神科和神经心理学表现或局灶性神经表现。后者在很大程度上被认为继发于缺血或静脉血栓形成，较少见于血管炎，而弥漫性中枢NPSLE表现的致病机制可能是多因素的，包括BBB损伤/功能障碍、脑反应性自身抗体、可溶性因子、细胞介导的炎症以及许多尚不明确的通路/因素。因此，为协调所纳入研究中不同NP表型的发现，报告的NP表现被规范化为1999年ACR综合征，并分组为中枢性（局灶性或弥漫性）或周围性。非ACR标签被映射到最合适的ACR命名。
数据提取
两名作者（CM和SD）独立提取在Covidence中创建的标准化表格中预先指定的相关数据。CM交叉审查所有提取的数据以验证完整性并确保适合分析。
方法学质量评估
一名作者（CM）使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估非随机研究（病例对照、横断面和队列研究）的方法学质量，以识别与研究设计相关的潜在偏倚。
统计分析
如果某一给定分析物生物体液组合（血清/血浆或CSF）至少有五项独立研究贡献数据，则进行随机效应Meta分析；这被认为是稳定估计异质性所需的最低数量。重要的是，数据不足以支持按特定NPSLE表型/表现型分层的Meta分析。对于横断面连续结局，合并效应以Hedges' g表示，即标准化均数差，描述组间（伴与不伴NPSLE的SLE患者）生物标志物水平的差异，以标准差单位表示。选择该方法是因为不同研究中生物标志物浓度采用不同检测方法、量表和单位测量，无法合并原始均数差。Hedges' g还包含小样本偏倚校正，鉴于许多纳入研究样本量相对较小，这较为合适。正值表示NPSLE中生物标志物水平较高，负值表示相对于对照组水平较低；对于二分类结局，研究人员合并比值比。当仅有图形数据时，使用WebPlotDigitizer（版本5）对图形进行数字化以近似组均值和标准差；这些研究被视为高偏倚风险并纳入相应的排除分析。研究人员计划合并纵向数据的标准化均数变化，但报告可兼容纵向测量的研究过少，无法进行Meta分析。研究人员以95%置信区间（confidence intervals, CIs）呈现合并效应估计值，使用I2统计量评估研究间异质性，并报告95%预测区间（prediction intervals, PIs）；通过留一法和高偏倚风险排除敏感性分析评估稳健性。对于包含≥10项研究的Meta分析（仅抗核糖体P），研究人员通过漏斗图目视检查探索小研究效应；鉴于研究数量有限，未进行不对称性的正式检验。
结果
最初共识别8,482篇文章。经过标题和摘要筛选，605篇文章被认为符合全文审查资格，其中93篇纳入最终分析。纳入研究中，11项为队列研究，3项为病例对照研究，79项为横断面研究。方法学评估总结于补充文件S2–S4。总体而言，队列和病例对照研究质量良好。横断面研究变异性较大：18%（n = 14）不达标，54%（n = 43）达标，28%（n = 22）良好或以上。
大多数研究合并了多种NPSLE表型（中枢弥漫性、中枢局灶性和周围性），而少数研究（n = 6）仅关注单一表现型（如认知障碍（cognitive impairment, CI）、精神病）。在明确报告此类区分的情况下，综述中将其单独呈现。
数据不足以进行Meta分析的分析物的叙述性综合
NPSLE与非NPSLE患者比较中的分析物
本节总结了NPSLE与非NPSLE患者之间分析物水平比较的研究，其中贡献数据的独立研究少于五项，无法进行Meta分析。表1列出了显示一致性差异的分析物，表2显示了无明显差异的分析物，表3总结了混合或不确定的发现。对于每种分析物，报告了检测基质（血清/血浆或CSF）以及是否进行了按NPSLE表现型的亚组分析。鉴于检测方法、基质和设计的异质性，按研究进行总结。
Meta分析结果
符合Meta分析标准的分析物-生物体液组合很少。Meta分析显示，NPSLE患者CSF中IL-6和MCP-1水平高于非NPSLE的SLE患者（Hedges' g分别为0.81和0.66），IL-8的效应较小且存在异质性。血清抗核糖体P抗体（OR 2.68，95% CI 2.03–3.53）、抗NR2/NMDAR抗体（2.09，1.07–4.06）和IgG型抗心磷脂抗体（2.36，1.56–3.59）阳性患者发生NPSLE的几率增加2至3倍。与非SLE对照组相比，NPSLE患者CSF中可溶性介质水平通常高于健康对照或非炎症性神经疾病对照，但中枢神经系统感染患者的水平往往与之相似或更高。
讨论
CSF中鞘内炎症、神经元损伤和神经保护功能降低的标志物可区分NPSLE与非NPSLE的SLE患者，但这些标志物对NPSLE既不特异，也难以在常规临床实践中获取。经典血清自身抗体（抗核糖体P、抗NR2和抗磷脂抗体）显示出适度的、依赖于表型的诊断效能。证据仍较为碎片化，检测方法、截断值和病例定义存在异质性，这凸显了开展协调一致的多中心研究以识别针对总体及特定表现型NPSLE的稳健诊断性、评估性和预后性生物标志物的必要性。
