星形胶质细胞在发作期呼吸功能障碍与SUDEP交界处的关键作用

《Frontiers in Network Physiology》：Astrocytes at the interface of peri-ictal breathing dysfunction and SUDEP

　　

摘要专业翻译 癫痫猝死（SUDEP）是癫痫相关死亡的首要原因，其典型特征为以呼吸衰竭、心律失常和大脑抑制为终末级联反应。尽管癫痫长期以来被视为神经元固有的疾病，但越来越多的证据表明，胶质细胞尤其是星形胶质细胞，在癫痫发生（epileptogenesis）及向SUDEP进展的过程中均发挥关键作用。星形胶质细胞通过内向整流钾通道Kir4.1调节细胞外钾离子浓度，并清除细胞外谷氨酸，从而维持神经元稳态。上述稳态功能的损害，连同反应性星形胶质增生（reactive astrogliosis）以及促炎细胞因子（包括白细胞介素-1β（interleukin-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α））的释放，共同促进神经元超同步化并降低癫痫发作阈值。严重低氧（hypoxia）作为呼吸障碍的关键后果，依次激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而促进癫痫发作并进一步抑制呼吸输出。此外，癫痫发作的传播或扩散性去极化（spreading depolarization）进入脑干呼吸中枢（包括pre-B?tzinger复合体和孤束核（nucleus tractus solitarius）），可能诱发致死性中枢性呼吸暂停或上气道梗阻。腹外侧延髓中神经元和星形胶质细胞丢失的神经病理学证据进一步提示，慢性脑干功能障碍增加呼吸衰竭的易感性。实验研究表明，药理学抑制星形胶质细胞活化可延迟低氧诱导的癫痫发作和呼吸暂停，凸显了星形胶质细胞作为潜在治疗靶点的价值。深入理解活跃神经微环境中的神经元-胶质细胞相互作用，将有助于开发针对SUDEP的新型预防策略。

论文主体内容专业总结

2 星形胶质细胞在癫痫发生中的参与

癫痫是一种以持续存在癫痫发作倾向为特征的慢性神经系统疾病，传统上被视为单纯神经元过度兴奋和同步化异常所致。然而，近年证据表明胶质细胞特别是星形胶质细胞积极参与癫痫发生过程。神经元与胶质细胞之间的双向信号传递紊乱已被纳入癫痫发生的病理机制，新近提出的“活跃微环境”（active milieu）概念强调癫痫发作源于整合性细胞网络——包括神经元、胶质细胞、血管和细胞外基质——的异常，而非单纯神经元功能障碍。

星形胶质细胞通过调控细胞外钾离子浓度（[K⁺]_o）和谷氨酸浓度来调节神经元兴奋性。神经元过度活动时[K⁺]_o可迅速升至10–12 mM，达到癫痫样活动水平。星形胶质细胞通过钾摄取和空间钾缓冲（spatial K⁺ buffering）恢复[K⁺]_o稳态。内向整流钾通道Kir4.1在负膜电位下介导钾内流，对星形胶质细胞钾缓冲功能至关重要。Kir4.1功能障碍或缝隙连接解偶联可导致[K⁺]_o持续升高，使神经元静息膜电位去极化并降低癫痫发作阈值。人类及动物癫痫模型中均报道了星形胶质细胞Kir4.1通道功能异常或表达降低，而Dravet综合征小鼠模型中Kir4.1表达反而升高，提示星形胶质细胞反应具有疾病背景依赖性。星形胶质细胞的电生性谷氨酸摄取在超极化膜电位下增强，谷氨酸经谷氨酰胺合成酶转化为谷氨酰胺后回补神经元，构成谷氨酸-谷氨酰胺循环。谷氨酸再摄取受损可导致过量谷氨酸过度刺激神经元而诱发癫痫发作。星形胶质细胞特异性敲除编码Kir4.1的Kcnj10基因可破坏钾和谷氨酸摄取，导致癫痫活动增加和过早死亡。

星形胶质细胞释放的胶质递质（gliotransmitters）——谷氨酸、D-丝氨酸和ATP——可有效调节突触传递。脑损伤、卒中、癫痫持续状态和病毒感染等神经损伤可诱导反应性星形胶质增生，这是癫痫灶的标志性特征。反应性星形胶质细胞释放白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子，强化致痫性炎症信号，在癫痫发作启动中发挥关键作用。星形胶质细胞与神经元之间的反复兴奋性环路通过星形胶质细胞Ca²⁺升高促进癫痫发作的启动和维持，该Ca²⁺升高与发作期而非发作间期放电相关。近期研究显示，光遗传学激活表达channelrhodopsin-2的星形胶质细胞对红藻氨酸诱导的新皮层癫痫发作具有抗癫痫效应，该效应由Na⁺内流刺激星形胶质细胞Na⁺-K⁺-ATPase驱动，独立于Ca²⁺信号。上述发现表明星形胶质细胞具有显著功能异质性，可根据病理背景和分子机制促进或抑制癫痫活动。

3 低氧诱导的癫痫发生和SUDEP的星形胶质细胞与呼吸机制

3.1 严重低氧将癫痫发作与呼吸衰竭联系起来

呼吸功能损害被认为是导致SUDEP的最终通路。低氧在其中居于核心地位，通过胶质细胞活化损害呼吸功能并促进癫痫发作，星形胶质细胞是连接低氧、癫痫发生和呼吸衰竭的关键环节。轻度低氧通过颈动脉体激活增加通气，脑干星形胶质细胞通过直接感知低氧并经胶质递质释放增强呼吸输出。相反，严重低氧在初始增强后抑制脑干呼吸回路，导致通气减少、低氧加剧和全脑抑制，形成恶性循环，最终导致呼吸暂停和死亡。研究人员此前报道，星形胶质细胞活化抑制剂arundic acid预处理可延迟小鼠严重低氧诱导的癫痫发作和呼吸暂停，为星形胶质细胞活化参与低氧诱导的癫痫发作和呼吸暂停提供了实验证据。研究人员假设该效应可能涉及严重低氧期间前脑星形胶质细胞的过度活化，后者可促进神经元过度兴奋和网络超同步化，从而促进癫痫发作及潜在的癫痫诱导的呼吸暂停和死亡。然而该通路仍属机制性假说，尚未在体内确证为直接因果序列。相反，SUDEP病例的神经病理学分析显示腹外侧延髓和外侧延髓软膜下层的vimentin阳性胶质细胞显著减少，中缝核connexin-43表达降低，提示星形胶质细胞异常与致死性呼吸功能障碍易感性增加相关，但直接因果关系仍有待确立。上述观察共同提示，在病理条件下星形胶质细胞活性过度和不足均可能对呼吸控制产生不利影响。

3.2 小胶质细胞和星形胶质细胞的序贯激活

小胶质细胞和星形胶质细胞活化是癫痫的常见表现，星形胶质细胞功能障碍驱动神经元过度兴奋和癫痫发作。在多种神经系统疾病中，小胶质细胞活化先于反应性星形胶质增生。严重低氧激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞释放ATP，ATP与星形胶质细胞上的P2Y₁受体结合，以旁分泌方式刺激邻近星形胶质细胞。活化的小胶质细胞通过促进促炎细胞因子和星形胶质细胞谷氨酸释放降低癫痫发作阈值。因此，低氧增强的癫痫发生关键脑区小胶质细胞活化驱动癫痫发作启动和随后的星形胶质细胞活化，进而促成发作后通气抑制。小胶质细胞和星形胶质细胞的序贯激活是癫痫发生和癫痫模型治疗策略中的关键环节。

3.3 脑干呼吸功能障碍

pre-B?tzinger复合体、旁面呼吸群/臂旁外侧核和孤束核（NTS）等脑干结构对维持正常呼吸调节至关重要。神经病理学研究一致显示SUDEP受害者腹外侧延髓体积减少，伴神经元和星形胶质细胞减少。延髓头端体积损失随癫痫进展而加深，提示其参与SUDEP的发作后呼吸功能损害。癫痫发作起源于皮层，致死性涉及脑干水平的自主神经和呼吸功能破坏。脑干呼吸中枢与多个皮层和皮层下结构存在相互连接，为呼吸调节提供了解剖学基础。癫痫发作向脑干呼吸区域传播可抑制其功能，触发中枢性呼吸暂停。具体而言，NTS中GABA能神经元的过度兴奋降低了扩散性去极化的阈值，这是一种促进急性呼吸和心脏功能关闭的神经元事件。

3.4 去极化传播与SUDEP

去极化传播以近乎完全的神经元兴奋波为特征，伴随离子和神经递质稳态改变。细胞外[K⁺]_o和谷氨酸升高启动自传播的去极化波和细胞毒性水肿。去极化通过连续组织的传播受神经活动和代谢状态强烈影响，随后出现短暂的神经失活，抑制脑电活动，常见于全面性强直-阵挛发作（GTCS）之后。在皮层，扩散性抑制损害心肺控制。GTCS是与SUDEP相关的常见发作类型，其基础涉及上行网状激活系统和下行网状脊髓投射的失调。发作后全面性脑电抑制（PGES）是否可作为SUDEP风险的可靠生物标志物仍存争议。有研究显示PGES的发生和持续时间在个体患者的不同发作间存在差异，提示PGES可能代表发作特异性、短暂性现象而非SUDEP风险的稳定特质标志。另有观点认为SUDEP的病理生理过程可能超越PGES本身，涉及心肺和自主神经控制的快速衰竭，表现为早期发作后呼吸功能障碍和/或终末性室性心律失常。上述发现共同凸显了PGES作为独立预测SUDEP风险生物标志物的局限性，强调应在发作后心肺和自主神经功能障碍的更广泛背景下考量PGES。

癫痫相关基因突变在促进皮层癫痫活动的同时，也可能在脑干表达，以癫痫依赖和非依赖方式增加SUDEP风险。动物研究表明皮层癫痫活动可导致脑干功能障碍和SUDEP，但并非必然导致过早死亡。癫痫相关基因由脑干呼吸系统中的神经元和星形胶质细胞表达，使其易于发生功能衰竭。

3.5 导致SUDEP的呼吸机制

癫痫相关的自主神经功能障碍（包括呼吸控制中枢）与低通气障碍密切相关。呼吸功能障碍后的低氧加重神经损伤和呼吸抑制，并增加SUDEP风险。颞叶癫痫（TLE）涉及边缘结构在呼吸暂停和氧饱和度下降中的作用。在TLE小鼠模型中，Kv4钾电流减少导致NTS中GABA能神经元过度兴奋，NTS对心肺整合至关重要，该过度兴奋可能触发呼吸和心脏功能障碍，促进SUDEP发生。杏仁核向脑干呼吸中枢发出大量抑制性投射，癫痫发作向杏仁核的兴奋性传播可能触发呼吸暂停，但起源于杏仁核的发作并不必然导致呼吸暂停。SUDEP通常以终末性GTCS开始，随后先出现呼吸急促，继而呼吸暂停，最终导致呼吸停止。在此模式中，尽管先前存在过度通气，但对低氧的化学感受反应失败导致呼吸暂停。长时间低氧可在数分钟内导致心脏骤停。

阻塞性呼吸暂停和心动过缓可能协同触发SUDEP。喉痉挛由癫痫相关的喉返神经过度活跃引起，导致气道阻塞和快速恶化的低氧，对抗闭合气道呼吸时的强烈自主神经反应驱动心肺衰竭。从下托向丘脑室旁核和延髓传播的癫痫发作激活呼吸和自主神经中枢，促进喉痉挛和呼吸暂停。

发作期间低通气是SUDEP的重要成因，其损害CO₂清除并导致低氧血症和高碳酸血症，加重癫痫效应。动物模型中，低通气常见于发作期和发作后阶段，源于呼吸中枢功能障碍或基线呼吸改变。低通气常与呼吸暂停并存，损害腺苷能和血清素能信号、扩散性去极化及自主神经调节。

基于上述综合证据，研究人员提出一个整合性模型阐述SUDEP发病机制中潜在的胶质和呼吸机制。SUDEP常由终末性GTCS启动。GTCS发作时，癫痫活动传播至脑干，引发星形胶质细胞功能障碍。受损的星形胶质细胞钾缓冲阻碍神经元活动期间升高的[K⁺]_o清除，导致[K⁺]_o持续升高和癫痫发作阈值降低。星形胶质细胞功能损害减弱CO₂敏感性和高碳酸性通气反应，同时抑制ATP等胶质递质释放，共同破坏呼吸调节稳定性。癫痫活动在脑干内的传播扰乱中枢自主神经网络，触发中枢性和阻塞性呼吸暂停及低通气，导致急性通气衰竭。交织的星形胶质细胞和呼吸障碍促进低氧和高碳酸血症，诱发心肺衰竭和SUDEP。该证据提示星形胶质细胞功能障碍和呼吸缺陷使机体陷入有害循环，推动癫痫进一步走向猝死。

4 未来展望

越来越多的证据表明星形胶质细胞在癫痫发生和癫痫发作向SUDEP进展中发挥积极作用。然而，星形胶质细胞启动、放大或抑制癫痫活动的精确细胞和分子机制，以及皮层癫痫发作向脑干呼吸中枢和心肺衰竭传播的途径，仍有待充分阐明。尚未解决的问题包括：星形胶质细胞的癫痫性改变是致病的驱动力量还是反复癫痫发作的继发反应；脑干呼吸网络中神经元或星形胶质细胞表达的癫痫相关基因是否直接促进SUDEP的呼吸易感性；失调的星形胶质细胞钾缓冲、谷氨酸清除和胶质递质传递如何影响癫痫发作向脑干的传播。鉴于星形胶质细胞的功能异质性——可通过不同途径促进或抑制癫痫发作——识别调控这些对立表型的机制对于发现新治疗靶点至关重要。未来癫痫和SUDEP的治疗策略可能超越神经元层面，靶向胶质细胞。恢复星形胶质细胞稳态，包括钾缓冲、谷氨酸清除、胶质递质传递和神经炎症调节，为预防癫痫发作进展和降低SUDEP风险开辟了新途径。此外，阐明星形胶质细胞与小胶质细胞之间的双向通讯可能有助于识别新的治疗干预手段。对活跃神经微环境中神经元-胶质细胞相互作用的更全面理解，将推进癫痫病理生理学认识并加速靶向预防和治疗措施的开发。