胰岛素抵抗相关代谢负担、白质微结构与认知变化：HABS-HD研究

《Frontiers in Neuroscience》：Insulin resistance–related metabolic burden, white matter microstructure, and cognitive change: the HABS-HD study

　　

摘要专业翻译 背景： 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）相关代谢负担与认知老化相关，但相关的白质微结构特征仍不明确。研究人员检验了代谢指标与认知之间通过纤维束水平白质指标的统计间接关联，包括与后续认知变化的关联。 方法： 横断面和纵向分析使用了健康与老化大脑研究——健康差异队列（Health and Aging Brain Study–Health Disparities，HABS-HD）数据。暴露变量为甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride–glucose index，TyG）及其与腰高比（waist-to-height ratio，WHtR）和内脏脂肪指数（visceral adiposity index，VAI）的复合指标（TyG-WHtR和TyG-VAI）。候选中介变量为32条白质纤维束的轴向扩散率（axial diffusivity，AD）和径向扩散率（radial diffusivity，RD）；结局涵盖六个认知域。采用高维中介分析（high-dimensional mediation analysis，HIMA）结合模型内错误发现率（false discovery rate，FDR）校正筛选候选通路，并辅以模型水平多重性分析。通过1,000次参与者水平自举样本评估筛选稳定性。所有候选通路均进行纵向混合效应分析，间接估计值计算为基线暴露-白质系数乘以白质-时间交互系数。置信区间采用2,000次参与者水平聚类自举样本。敏感性分析调整了白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）体积和协变量-时间交互项。 结果： 在2,606名参与者中，788人完成了两次认知评估，中位间隔2.17年。共筛选出14条候选通路，全部涉及RD和TyG或TyG-WHtR；其中11条的95%条件蒙特卡洛不确定性区间不包含零。36个模型中，2个满足补充的模型水平FDR标准。5条纵向通路的间接估计值为负且95%自举区间不包含零：其中4条涉及右侧扣带束RD与处理速度或执行功能，1条涉及右侧放射冠上部RD与处理速度。其中4条同时满足RD-时间交互的FDR标准。TyG-WHtR–右侧扣带束RD–执行功能的间接估计值为每年-0.0054（95%自举区间，-0.0110至-0.0009）。筛选频率范围为6.7%至42.0%。调整WMH和WMH-时间交互后，这5条通路中有2条的区间不包含零；进一步加入核心协变量-时间交互后减少至1条。 结论： 甘油三酯-葡萄糖指数和TyG-WHtR与认知之间存在通过白质RD的统计间接关联，部分通路与后续认知变化相关。个体通路的筛选稳定性有限，且对WMH和协变量-时间交互调整敏感，有待在独立队列中验证。

论文解读

一、研究背景与研究目的

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是中年及老年人中常见且可干预的代谢异常，也是2型糖尿病和心血管疾病病理生理的关键因素之一。高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术是评估胰岛素敏感性的金标准，但在大规模队列中受操作条件限制难以推广。因此，由空腹甘油三酯和葡萄糖浓度计算得到的甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride–glucose index，TyG）被广泛用作IR的替代指标。将TyG与腰高比（waist-to-height ratio，WHtR）或内脏脂肪指数（visceral adiposity index，VAI）结合，可得到TyG-WHtR和TyG-VAI复合指标，这些指标额外纳入了中心性肥胖和与内脏脂肪相关的代谢特征信息。既往人群研究已将上述指标与认知健康相关联，但涉及的脑结构特征尚未完全阐明。

白质微结构可能在代谢负担与认知老化之间的关联中发挥作用。少突胶质细胞需要持续的能量和脂质供应以合成和维持髓鞘，IR相关的糖脂代谢紊乱及血管功能障碍可能破坏白质稳态。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可通过量化水分子定向扩散来评估体内白质微结构。健康老化研究已发现较差的白质微结构完整性与较慢的处理速度相关，白质弥散指标的纵向变化也与处理速度的变化相关联。人群研究还发现IR及TyG相关指标与胼胝体、放射冠、内囊等区域的弥散异常以及更大的白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）负担相关。

然而，现有证据大多仅涉及上述变量之间的两两关联，直接检验代谢负担与认知之间涉及白质影像指标的统计间接关联的研究仍然有限。少数小样本临床研究虽在2型糖尿病或脑小血管疾病患者中开展了相关探索，但未能充分刻画关联在白质纤维束和认知域间的分布特征。因此，研究人员利用健康与老化大脑研究——健康差异队列（Health and Aging Brain Study–Health Disparities，HABS-HD）这一大型多民族社区样本，系统评估了TyG、TyG-WHtR和TyG-VAI与六个认知域的关联，检验了涉及32条白质纤维束轴向扩散率（axial diffusivity，AD）和径向扩散率（radial diffusivity，RD）的间接关联，并在具有两次认知评估的参与者中评估基线候选通路与后续认知变化的关系。研究人员假设，涉及白质微结构的间接关联将把更高的IR相关代谢负担与较差的认知表现联系起来，且部分基线候选通路与更快的后续认知衰退相关。

二、研究设计与关键方法

本研究基于HABS-HD数据（Releases 7和8），基线定义为每位参与者最早可用的临床访视。纳入标准要求具备计算全部三个IR替代指标、构建全部基线认知域评分及调整核心协变量的完整数据，并要求在基线临床访视前后90天内获得通过质量控制的DTI扫描。最终横断面样本包括2,606名参与者，其中788人具有两次合格认知评估，构成纵向样本。研究采用的主要技术方法包括：三个IR替代指标的计算（TyG、TyG-WHtR、TyG-VAI）；3T Siemens扫描仪（Skyra E11c和Magnetom Vida）上的DTI采集与处理，经FMRIB软件库进行畸变校正后计算FA、AD、MD和RD，并使用DTI图谱提取32条纤维束水平的平均值；ComBat谐调以减少扫描仪间差异；高维中介分析（high-dimensional mediation analysis，HIMA）结合模型内DACT检验和Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正筛选候选通路；1,000次参与者水平自举样本评估筛选稳定性；纵向分析采用线性混合效应模型，间接估计值计算为基线暴露-白质系数乘以白质-时间交互系数，使用2,000次参与者水平聚类自举获得置信区间；敏感性分析调整了APOE ε4携带状态、对数转换WMH体积、糖尿病、卒中史以及协变量-时间交互项。

三、研究结果

3.1 研究样本与参与者特征

横断面分析纳入2,606名参与者，其中788人纳入纵向分析，两次评估的中位间隔为2.17年。基线平均年龄65.0岁，61.7%为女性；非西班牙裔白人占32.0%，西班牙裔占35.7%，非西班牙裔黑人占32.3%。高血压和糖尿病分别占67.0%和24.4%；在2,497名有APOE数据的参与者中，30.2%为APOE ε4携带者。

3.2 胰岛素抵抗指标与认知域之间的关联

在三个IR替代指标与六个认知域的18个相关性检验中，15个在BH-FDR和Bonferroni校正后仍具统计学显著性，且全部为负相关（r范围，-0.173至-0.061）。最强相关为TyG-WHtR与工作记忆（r = -0.173）。三个IR指标与情景记忆的相关性在FDR校正后均不显著。

3.3 横断面统计间接关联

36个横断面HIMA模型共评估了1,152条纤维束水平间接关联。HIMA筛选结合模型内DACT-BH校正识别出14条候选通路，全部为负向间接估计，且均为RD通路，其中TyG相关7条、TyG-WHtR相关7条；AD和TyG-VAI未筛选出候选通路。14条通路中11条的95%条件蒙特卡洛不确定性区间不包含零，认知结局涉及处理速度（4条）、执行功能（3条）、情景记忆（2条）、工作记忆（1条）和总体认知（1条）；7条通路涉及投射纤维，4条涉及右侧扣带束。间接估计值绝对值最大者为TyG-WHtR–右侧扣带束RD–执行功能通路（-0.0093）。补充的模型水平分析中，仅TyG–RD–执行功能和TyG-WHtR–RD–情景记忆两个模型的Simes合并P值满足FDR标准。

3.4 自举评估HIMA筛选稳定性

1,000次参与者水平自举样本中全部36,000次模型拟合均成功完成。原始14条候选通路的筛选频率范围为6.7%至42.0%，其中TyG–右侧内囊后肢RD–工作记忆通路筛选频率最高（42.0%），TyG-WHtR–右侧放射冠上部RD–处理速度通路最低（6.7%）。

3.5 探索性调节分析

按性别、APOE ε4携带状态和种族/民族进行的调节分析共包括70个组间间接效应比较。3个比较的未校正95%自举区间不包含零，但经相应调节因素家族内的BH-FDR校正后均不再具有统计学显著性。

3.6 横断面筛选通路的纵向随访评估

在788人的纵向样本中，14条横断面候选通路中有5条的间接估计95%自举区间不包含零，且全部为负向估计，认知结局集中于处理速度和执行功能。4条通路涉及右侧扣带束RD，1条涉及右侧放射冠上部RD。TyG和TyG-WHtR的右侧扣带束RD通路均对应较低的处理速度和执行功能后续变化率。TyG-WHtR–右侧扣带束RD–执行功能通路的纵向间接估计值绝对值最大，为每年-0.0054。全部14条通路中，5个DTI-时间交互项经BH-FDR校正后仍显著，其中4条通路的间接估计自举区间同时不包含零。

3.7 敏感性分析

横断面固定通路OLS参考模型中，14条候选通路中6条的95%蒙特卡洛区间不包含零；分别额外调整APOE ε4携带状态、对数转换WMH体积或糖尿病后，相应数量分别为6、5和4；排除卒中史参与者后为6条。纵向分析中，5条主要通路在分别调整APOE ε4携带状态或糖尿病及其与时间的交互后均保持区间不包含零；调整WMH和WMH-时间交互后，5条中仅2条区间不包含零；排除卒中史参与者后3条保持。加入全部核心协变量-时间交互后，2条通路（TyG和TyG-WHtR的右侧扣带束RD–处理速度）保留不包含零的区间；进一步调整WMH和WMH-时间交互后，仅TyG–右侧扣带束RD–处理速度通路保留。

四、讨论与结论总结

讨论部分总结： 在种族和民族多样化的HABS-HD社区队列中，更高的IR相关代谢负担与较差的认知表现相关，纤维束水平白质微结构可能是潜在的生物学联系。所有14条横断面候选通路均涉及RD和TyG或TyG-WHtR；纵向分析中5条通路与后续认知变化相关，集中于右侧扣带束和右侧放射冠上部，认知结局以处理速度和执行功能为主。既往研究已分别将IR与白质微结构异常和认知功能相关联，但直接检验二者间涉及白质影像指标的间接关联的研究有限。本研究将这一证据扩展至更大规模的多民族社区样本。横断面通路主要涉及处理速度和执行功能，与白质断联假说一致。RD对髓鞘相关变化相对敏感，IR相关代谢紊乱可能通过干扰少突胶质细胞代谢和髓鞘维持发挥作用。TyG-WHtR的发现与中心性肥胖增加白质损伤风险的假说一致。WMH敏感性分析显示，调整WMH后部分纵向通路的区间不再排除零，提示WMH与DTI指标可能捕获了部分重叠的脑小血管疾病相关变化。研究的局限性包括观察性设计、代谢和DTI指标在基线附近测量而无法确定暴露与中介的时间顺序、纵向分析仅含两次认知评估、筛选稳定性有限、纵向自举区间未进行通路水平多重性校正，以及纵向样本仅为基线队列的子集可能引入选择偏倚。

结论翻译： 在多民族HABS-HD社区队列中，白质RD参与了TyG和TyG-WHtR与认知表现的统计间接关联。部分基线通路还与处理速度和执行功能的后续变化相关。个体通路的筛选稳定性有限，纵向关联对WMH和协变量-时间交互调整敏感。这些发现为代谢负担、白质微结构与认知老化之间的联系增添了证据。