循环与脑脊液可溶性TREM2（sTREM2）水平与手术患者围术期神经认知障碍（PND）风险：首个系统评价与meta分析

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Circulating and cerebrospinal fluid soluble TREM2 levels and risk of perioperative neurocognitive disorders in surgical patients: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：围术期神经认知障碍（PND），包括术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD），是老年患者常见手术并发症。小胶质细胞激活所致神经炎症是关键机制。可溶性TREM₂（sTREM₂）是反映小胶质细胞活性的血液/脑脊液（CSF）生物标志物。现有关于sTREM₂与PND风险的研究结果不一致。研究人员进行了首个meta分析以量化该关联。
方法：研究人员检索PubMed、Web of Science、Scopus、APA PsycInfo、Embase、Cochrane Library（CENTRAL）、https://www.ClinicalTrials.gov、CNKI和万方数据，截至2026年8月，纳入报告手术患者伴/不伴PND的围术期sTREM₂水平的观察性研究。主要结局为PND病例与对照之间sTREM₂的标准化均数差（SMD），采用随机效应模型。通过I²评估异质性。进行亚组和敏感性分析。PROSPERO：CRD420261386903。
结果：纳入8项研究（1,154例患者）；其中7项具有定量数据（1,072例患者）被纳入meta分析。PND患者sTREM₂水平高于对照（SMD=0.44，95% CI：0.02至0.87，p=0.040；I²=86.5%）。亚组分析显示CSF中效应方向为正（SMD=0.61，95% CI：?0.02至1.23），但外周血中无此关联（SMD=0.18，95% CI：?0.13至0.49）。留一法敏感性分析显示，排除最大研究后合并估计变为不显著，需谨慎解释。另一项研究报告术后CSF sTREM₂升高可独立预测POCD（校正比值比（OR）=1.07，95% CI：1.01–1.13）。
结论：围术期脑脊液中sTREM₂浓度升高（而非外周血）与PND风险呈中等正相关。sTREM₂是围术期认知并发症的候选生物标志物；然而，底层证据的极低确定性排除了明确结论。需要大规模标准化研究验证其临床效用。
系统评价注册：该系统评价已在PROSPERO前瞻性注册（唯一标识符：CRD420261386903），https://www.crd.york.ac.uk/prospero/。

Introduction：围术期神经认知障碍（PND）包括术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD），老年患者风险最高。POD表现为术后数天内急性波动性注意、意识和认知缺陷；POCD为持续数周至数月的长期认知损害。不同手术后POD发生率为10%–60%，老年患者出院时POCD可达40%，术后3个月仍有10%–15%持续认知下降。这些并发症延长住院、增加医疗费用、加速长期认知恶化、提高机构化率和术后死亡率。目前缺乏有效靶向预防和治疗，部分因发病机制未完全阐明且缺乏可靠临床预测生物标志物。神经炎症被认为是PND发生和进展的核心驱动因素。手术创伤和麻醉暴露触发全身炎症反应，破坏血脑屏障（BBB）完整性，诱导中枢神经系统（CNS）小胶质细胞过度激活，释放IL-1β、IL-6、TNF-α和活性氧，导致突触损伤、神经可塑性受损和神经元丢失，尤其海马。髓样细胞触发受体2（TREM₂）是中枢小胶质细胞特异表达的跨膜蛋白，调节吞噬、炎症分泌、细胞存活和神经炎症信号。其胞外域可被内源性蛋白酶切割生成可溶性TREM₂（sTREM₂），可在脑脊液（CSF）、血清和血浆中检测。sTREM₂升高通常反映小胶质细胞活性，但因TREM₂也参与稳态功能，不应自动等同于有害过度激活。临床研究结果不一致，因此本系统评价和meta分析旨在量化围术期CSF/血清sTREM₂与PND、POD和POCD风险关联，识别异质性来源，并评估sTREM₂作为预后生物标志物的临床潜力。

Methods：本系统评价和meta分析遵守PRISMA 2020指南，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261386903）。所有原始研究均经当地伦理委员会批准，参与者签署知情同意。

Search strategy：研究人员检索九个主流电子数据库，包括PubMed、Web of Science Core Collection、Scopus、APA PsycInfo、Embase、Cochrane Library（CENTRAL）、https://www.ClinicalTrials.gov、CNKI和万方数据，覆盖建库至2026年8月，无语言或发表日期限制。检索围绕sTREM₂/TREM₂生物标志物、围术期神经认知不良结局和手术/麻醉暴露三大主题。还检索灰色文献，包括中文学位论文和注册试验。手动筛选纳入研究和相关系统评价的参考文献。

Eligibility criteria：基于PICOS框架。人群为≥18岁接受全身或区域麻醉手术的成人。暴露为围术期CSF、血清或血浆sTREM₂测量。对照为无POD、POCD或其他PND的手术患者。主要结局为PND发生率，POD通过Confusion Assessment Method（CAM）或DSM-5诊断，POCD通过标准化神经心理测试电池Z评分分类；次要结局为PND病例与非PND对照间围术期sTREM₂浓度差异。设计包括前瞻/回顾队列和巢式病例对照；排除随机对照试验、动物实验、系统评价、社论、信件、病例报告和会议摘要。

Study selection：两名独立评审者按预设标准筛选标题和摘要，潜在合格文章进行全文评估。分歧通过讨论或咨询资深评审者解决。筛选过程记录于PRISMA 2020流程图。

Data extraction：使用标准化模板提取第一作者、发表年份、国家、设计、手术类型、样本量、年龄和性别、sTREM₂标本类型、采样时点、认知评估工具及原始定量数据（均值±标准差（SD）或中位数/四分位距（IQR））。仅报告中位数/IQR的研究采用验证转换公式计算均值和SD。仅有校正OR而无原始定量数据的研究纳入定性分析。提取差异通过共识解决。优先使用最接近术后认知评估时间的sTREM₂测量。因数据有限，未按采样窗口单独meta分析。

Risk of bias assessment：两名独立研究人员使用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）评估方法学质量和偏倚风险。NOS评价选择（0–4星）、组间可比性（0–2星）和结局评估（0–3星）。总分≥8定义为高质量。所有评估不一致通过讨论解决。

Statistical analysis：使用R软件（v4.5.1）meta包。Hedges’ g校正SMD与95%置信区间（CI）为主要效应量。采用DerSimonian-Laird随机效应模型。异质性用Cochran’s Q和I²评估，低、中、高分别对应25%、50%、75%。因研究少于10项，未进行正式发表偏倚检验，仅用漏斗图定性评价。采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）框架评估证据确定性，主要结局因严重不一致（I²=86.5%）和不精确评为极低。预先按标本类型（CSF vs 外周血）和PND亚型（POD vs POCD）进行亚组分析。固定效应模型作为随机效应模型的敏感性分析，并采用留一法检验稳健性。双尾p＜0.05为显著。

Results：Study selection and baseline characteristics：共检索475条记录，去重和筛选后最终纳入8项观察性研究，涉及1,154例手术患者。7项完整定量数据（1,072例）纳入meta分析，1项仅有校正OR纳入定性合成。研究来自挪威、中国和德国，涵盖髋部骨折手术、关节置换、脊柱手术和胸腹主动脉手术。多数测CSF sTREM₂，三项测外周血。所有研究采用验证工具诊断POD和POCD，NOS评分≥8，提示方法学质量高、偏倚风险低。

Pooled association between sTREM2 levels and PND risk：7项研究定量合并显示，术后神经认知障碍患者sTREM₂浓度高于非认知损害对照。随机效应SMD=0.44（95% CI：0.02至0.87，p=0.040），异质性高（I²=86.5%，τ²=0.27）；固定效应SMD=0.55（95% CI：0.41至0.68，p＜0.001）。

Stratified subgroup analysis by specimen type：按生物液体类型亚组分析显示方向相似。CSF研究（n=4）合并SMD=0.61（95% CI：?0.02至1.23），亚组内异质性高（I²=91.8%）。外周血研究（n=3）合并SMD=0.18（95% CI：?0.13至0.49），亚组内无异质性（I²=0.0%）。亚组间差异不显著（p=0.23）。进一步按血清和血浆三分：血清亚组SMD=0.51（95% CI：?0.10至1.11），血浆亚组SMD=0.07（95% CI：?0.29至0.43，I²=0.0%）；血清估计仅基于一项研究，血浆基于两项小研究，不宜独立解释。

Stratified subgroup analysis by PND subtype：按PND亚型分析显示一致方向。POD研究（n=4）合并SMD=0.52（95% CI：?0.11至1.15），异质性高（I²=91.6%）；POCD研究（n=3）合并SMD=0.33（95% CI：?0.19至0.86，I²=67.8%）。亚组间差异不显著（p=0.66），提示sTREM₂-PND关联不由特定结局定义驱动。

Sensitivity analysis results：留一法显示合并估计对单个研究敏感。排除报告负效应（SMD=?0.10）的研究后，异质性从86.5%降至74.0%，合并SMD升至0.56（95% CI：0.19至0.93）。排除最大研究后，合并估计变为不显著（SMD=0.32，95% CI：?0.03至0.66，p=0.071），表明总体关联受该研究影响。进一步限制于直接报告均值和SD的四项研究（排除中位数/IQR转换估计），SMD=0.30（95% CI：?0.17至0.77；I²=74.4%），提示关联脆弱。若将一项研究的血浆臂归入外周血亚组而非CSF亚组，外周血估计增至0.66（95% CI：0.09至1.22，p=0.023），异质性高（I²=92.3%）。排除其他研究未实质性改变结果。

Publication bias assessment：因定量分析仅7项，未按meta分析指南进行正式发表偏倚检验。漏斗图视觉检查无明显不对称，提示发表偏倚风险低，但样本量有限需谨慎解释。

Qualitative supporting evidence：一项合格研究报告术后CSF sTREM₂升高独立预测POCD，校正OR=1.07（95% CI：1.01–1.13，p=0.022）。该队列的学位论文版本提供趋同结果：术后第3天，发生POCD患者CSF sTREM₂（p＜0.001）和血清sTREM₂（p=0.004）显著更高，多变量logistic回归确认术后CSF sTREM₂升高是POCD独立危险因素（OR=1.07，95% CI：1.01–1.13，p=0.022）。因未报告可合并的组级汇总统计且与已发表报告重叠，未作为独立研究计入定量合成。

Discussion：本meta分析首次定量阐明sTREM₂水平与PND关联。7项研究1,072例患者显示围术期sTREM₂升高与PND正相关（SMD=0.44，95% CI：0.02至0.87），但证据确定性极低。CSF sTREM₂升高与PND风险显著相关，外周血sTREM₂关联为正但无统计学意义。结果支持PND神经炎症发病机制的假说，并提示sTREM₂作为预后生物标志物仍需进一步研究。异质性部分源于一项研究，排除后I²从86.5%降至74.0%，SMD升至0.56。该研究人群相对年轻、ASA分级较低、术前功能较好、基线炎症较低，且手术应激和麻醉管理不同。因纳入研究少，无法进行基于临床协变量的meta回归。外周血亚组来自三项研究，呈正但不显著趋势且无异质性；CSF亚组关联显著，提示CSF sTREM₂可能更直接反映手术触发的中枢神经炎症，外周血sTREM₂目前不能替代CSF测量，但需更大独立队列验证。采样时间不一和生物区室差异也需标准化。按PND亚型分层方向一致，但早期POCD与延迟神经认知恢复（dNCR）时间窗重叠可能贡献异质性。与传统炎症标志物如IL-6、IL-1β、CRP相比，sTREM₂具有较高CNS特异性，可反映小胶质细胞相关过程，但因TREM₂多功能性，不应视为神经炎症特异精确标志物。若前瞻验证，sTREM₂可能用于术前风险分层，但目前预测价值不足以指导临床决策；TREM₂信号轴是潜在但未确立的治疗靶点。研究优势包括首个针对sTREM₂-PND关联的meta分析、遵循PRISMA 2020和PROSPERO注册、纳入研究均为NOS≥8高质量前瞻队列、进行亚组和敏感性分析并采用标准化中位数/IQR转换。局限包括研究少、无法正式检验发表偏倚、临床异质性、测量偏倚、人群多来自亚洲/欧洲、无法调整基线认知、衰弱、APOE基因型、年龄、合并症、手术类型和麻醉管理等混杂、采样时间差异、POD和POCD虽亚组分析但主要分析合并、无最佳临床截断值。未来需大规模多中心前瞻队列、标准化sTREM₂方案和连续采样，联合多神经炎症标志物，并开展针对TREM₂通路的干预试验。

Conclusion：本系统评价和meta分析提示围术期sTREM₂升高与PND存在中等但统计学显著的关联，符合神经炎症参与PND发病机制；但关联幅度小、证据确定性极低且合并估计对单个研究敏感。因此sTREM₂应视为需前瞻验证的候选生物标志物，而非已确立的预后标志物或治疗靶点。鉴于现有小样本异质性研究的局限，急需大规模标准化前瞻临床试验验证sTREM₂预测PND的临床应用价值和统一诊断阈值。