《Journal of Rare Diseases》：Mania in genetically confirmed Wieacker–Wolff syndrome with congenital vertical talus: expanding the neuropsychiatric spectrum of ZC4H2-associated disorder
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背景：Wieacker–Wolff综合征（WWS），也称为ZC4H2相关罕见障碍（ZARD），是一种罕见的X连锁神经发育障碍，由染色体Xq11.2上ZC4H2的致病变异引起。核心表现包括发育延迟、肌张力低下、智力障碍、远端肌无力和先天性挛缩。精神表现，尤其是情
背景：Wieacker–Wolff综合征（WWS），也称为ZC4H2相关罕见障碍（ZARD），是一种罕见的X连锁神经发育障碍，由染色体Xq11.2上ZC4H2的致病变异引起。核心表现包括发育延迟、肌张力低下、智力障碍、远端肌无力和先天性挛缩。精神表现，尤其是情感综合征，仍表征不足。
病例介绍：一名31岁未婚女性，终生发育延迟、构音障碍和经手术矫正的先天性垂直距骨，表现为一周的易激惹、睡眠需求减少、过度话多、攻击、过度熟悉和精神运动激越。精神检查显示压力性言语、易激惹情感、注意分散、判断受损和部分自知力，无精神病性症状。全外显子组测序（WES）发现一个杂合ZC4H2变异c.599 C > T（p.Ala200Val）[外显子5；NM_018684.4；变异等位基因分数（VAF）43.52%]，依据ACMG/AMP标准分类为可能致病，确认Wieacker–Wolff综合征。开始丙戊酸钠、利培酮、氯硝西泮和普萘洛尔治疗；随后因高泌乳素血症将利培酮替换为阿立哌唑，易激惹、睡眠、攻击和精神运动激越逐渐改善。据研究人员所知，这是基因确诊WWS中首次报告明确的躁狂发作。先天性垂直距骨此前在半合子男婴中报告过一次，此处首次在该障碍的成年女性中描述。
结论：当情绪症状出现在发育延迟和先天性肌肉骨骼异常的背景下时，应考虑潜在遗传综合征。基因组检测可在这种复杂神经精神表现中提供诊断明确性，并逐步扩展ZC4H2相关障碍的公认神经精神谱系。
研究背景：Wieacker–Wolff综合征（WWS；OMIM #314580）是由ZC4H2致病变异导致的X连锁神经发育障碍，亦称ZC4H2相关罕见障碍（ZARD）。ZC4H2位于Xq11.2，编码锌指核因子，参与神经干细胞增殖分化、腹侧脊髓模式化和神经肌肉发育。WWS超罕见，估计患病率低于1/1,000,000，最近系统汇总的基因确诊少于25个家系。核心表型包括发育延迟、智力障碍、肌张力低下、远端肌无力、先天性挛缩（arthrogryposis multiplex congenita）和言语异常。最初主要在半合子男性中描述，后来发现携带杂合或新发ZC4H2变异的女性也可表现。精神病表现尤其情感综合征表征不足，明确躁狂发作尚未在基因确诊WWS中报告。先天性垂直距骨（congenital vertical talus，僵硬摇椅底足畸形）约50%与神经肌肉和遗传病相关；此前仅有1例携带ZC4H2错义变异的半合子男婴报告双侧先天性垂直距骨，尚未在成年女性伴精神病中描述。研究人员因此报告1例基因确诊WWS成年女性伴躁狂发作、发育延迟、构音障碍和手术矫正先天性垂直距骨，以扩展神经精神谱系并说明基因组检测在复杂精神表现中的诊断效用。原文还概述ZC4H2神经功能：作为E3泛素连接酶RNF220辅因子，缺失影响神经干细胞和腹侧脊髓中间神经元；敲除模型显示GABA能（γ-氨基丁酸能）中间神经元选择性丢失、去甲肾上腺素能神经元和小脑颗粒神经元祖细胞发育受损；突触水平定位于兴奋性突触突触后，影响树突棘密度并调节AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）稳定性和兴奋性突触传递。原文认为这些机制为情感表型提供候选生物学基础，但仍是推测而非确定因果通路。
技术方法概括：单例病例报告。来源为1例31岁女性先证者；WES标本编号26160001365，采集19-Mar-2026，报告10-Apr-2026。方法包括临床精神科评估、精神检查、常规实验室检查（血常规、肝肾功能、甲状腺功能、空腹和餐后血糖、HbA1c、血清泌乳素、氨、乳酸）、脑磁共振成像（MRI）、清醒脑电图（EEG）、全外显子组测序（WES；NGS平台Illumina 2 × 150 paired-end，平均深度96.66×，>99.9%目标碱基对在20×覆盖，GRCh38），并按美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）标准分类变异，结合家系图。
研究结果：
病例介绍：31岁未婚女性，由家属带至精神科门诊，一周易激惹、反复发怒、睡眠需求显著减少、过度话多、过度熟悉、攻击和精神运动活动增加。急性起病，进行性加重，行为失控和人际功能损害。家属称其侵入性、情绪不稳、冲动、重复提问，睡眠需求显著减少但无主观疲劳。无幻觉、妄想、物质使用、癫痫或头部外伤史。围产期：出生哭声延迟、新生儿黄疸需新生儿重症监护病房（NICU）。发育：运动和语言里程碑延迟，约5岁达到完整句子，持续构音困难和表达沟通受损；长期脾气爆发、挫折耐受差、重复行为、注意受损、适应功能显著缺陷，需持续监督。先天性垂直距骨婴儿诊断，儿童期矫正手术，评估时残留双侧扁平足畸形伴前足外展。精神检查：精神运动活动增加、压力性言语伴构音困难、易激惹情感、注意分散、判断受损、部分自知力，无精神病性症状。诊断躁狂发作无精神病性症状（国际疾病分类第10版ICD-10：F30.1），背景神经发育障碍。家族史：父亲2型糖尿病，同胞支气管哮喘，无已知遗传或神经发育障碍；父母遗传检测未做，母亲携带状态未确认，新发不能排除。
实验室和影像：血常规、肝肾功能、甲状腺、血糖、HbA1c正常；泌乳素625.7 mIU/L，提示高泌乳素血症；氨56 μmol/L轻度升高，乳酸13.82 mg/dL正常；脑MRI和清醒EEG无显著异常。这些检查用于排除其他原因并评估共病。
全外显子组测序：WES发现杂合可能致病错义变异ZC4H2 (NM_018684.4): c.599 C > T, p.Ala200Val（外显子5；VAF 43.52%；变异等位基因读数47/108）。在gnomAD Exomes和1000 Genomes中为新，人群频率0，ClinVar无，多个计算机工具预测有害（GERP++、100个脊椎动物PhyloP）。ACMG/AMP标准：PM1_M、PP2_Sup、PM2_M、PM5_M、PP3_Sup，总体可能致病。该变异确认WWS。基因组坐标chrX:g.64917859G > A。次级/偶发发现TBC1D2B c.2246T > C p.Ile749Thr和PUS7 c.403T > G p.Ser135Ala，均为杂合、意义未明变异（VUS），原文不认为对主要表型有因果贡献。
治疗与随访：开始丙戊酸钠缓释300 mg晨、500 mg晚，利培酮2 mg睡前，氯硝西泮0.5 mg每日两次，普萘洛尔10 mg每日两次，并支持性行为管理。随访中因高泌乳素血症停利培酮，改为阿立哌唑0.5 mg（2 mg片四分之一）夜间，用于行为和情绪稳定；潘托拉唑40 mg早餐前和辅酶Q10糖浆10 mL每日两次为支持治疗。易激惹、睡眠障碍、攻击和精神运动激越逐渐改善，出院临床稳定，计划精神科和言语治疗随访。
讨论部分总结：WWS是多系统神经发育障碍，影响中枢和周围神经、肌肉骨骼和言语。本患者具有核心WWS特征。p.Ala200Val位于高度保守残基，邻近既往致病p.Pro201Leu和p.Asn199His，强调区域功能重要性；五个汇聚ACMG标准提供分类信心；基因组坐标确认该变异为新。因ZC4H2为X连锁且患者杂合，X染色体失活（XCI）模式是表型表达可能决定因素，偏好灭活野生型等位基因是杂合女性表现机制之一；但本患者未做XCI研究，VAF 43.52%反映基因组DNA杂合基因型而非组织转录或XCI比例，不能推断偏斜。家系中2型糖尿病和支气管哮喘不直接与ZC4H2通路相关，但强调多系统家族史记录。无其他家族成员有已知神经发育或精神诊断，符合X连锁条件下新发或低外显。先天性垂直距骨发生率约1/100,000活产，约50%与遗传或神经肌肉病相关；此前1例半合子男婴，本病例成年女性不同变异，提供第二个独立观察。两例提示其可能构成ZARD骨骼肌肉表型，并可能与ZC4H2在胚胎期神经肌肉和骨骼发育整合作用有关；但不能排除两个独立罕见情况巧合，因果需更多病例。定义观察是基因确诊WWS中出现明确躁狂症状。其他罕见遗传综合征，如Phelan–McDermid综合征（22q13.3缺失/SHANK3变异）和Smith–Magenis综合征（17p11.2缺失/RAI1变异），显示神经发育障碍个体双相谱系和情绪失调风险增高，支持不同单基因和拷贝数神经发育障碍汇聚于情感失调易感性，本病例可能是WWS/ZARD又一例。治疗上，初始丙戊酸钠和利培酮反应因高泌乳素血症复杂，换用对泌乳素影响较小的阿立哌唑后临床改善，符合躁狂/情感表现；但多药同时调整且未系列使用杨氏躁狂评定量表（YMRS）等验证量表，不能确定单药贡献和改善机制。替代解释如环境压力、疼痛不适、睡眠相关行为障碍未在病史中发现；急性明确起病、压力言语、睡眠需求减少不伴疲劳、过度熟悉和精神运动激越、无诱因，更支持躁狂发作。次级TBC1D2B和PUS7 VUS不认为因果，但显示全外显子组范围测序可捕捉偶发变异。
局限性：单病例不能建立因果，仅为观察性和假设生成；父母和同胞遗传检测未做，无法分离分析，不能确认新发或遗传；躁狂严重度未用验证量表系列评估；多药同时改变；两个VUS不能完全排除修饰作用但证据不支持因果；神经影像和EEG单时点；未做正规心理测量IQ，智力障碍临床可能但未量化；未做XCI研究；使用WES而非全基因组测序，可能漏启动子、深内含子、调控变异、结构变异；成人自然史数据少，单病例不能替代系统随访。
研究结论翻译：研究人员报告了一例罕见表现：一名成年女性经基因确诊Wieacker–Wolff综合征并伴先天性垂直距骨，出现躁狂症状，由全外显子组测序和记录的家系支持。发育延迟、构音障碍、先天性足畸形和躁狂共存，为ZC4H2相关障碍的神经精神谱系提供了少量但不断增加的证据，但需要在更多经基因特征描述的病例中重复验证。临床医生对伴有发育异常和先天畸形的精神症状患者，可考虑维持对潜在遗传综合征的合理警惕，并在临床有指征且资源允许时，将基因组检测作为此类复杂神经精神表现的诊断评估的一部分。
