《Frontiers in Neurology》：Predictors of underlying neuroblastoma and neurodevelopmental outcomes in children with opsoclonus-myoclonus syndrome: a retrospective cohort study in China
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目的：探讨不同的临床特征能否作为潜在神经母细胞瘤（NB）的预测指标，并评估诊断为肌阵挛-眼阵挛综合征（OMS）儿童的神经发育结局。
方法：研究人员回顾性纳入2010年1月至2025年1月在北京大学第一医院确诊为OMS的儿童。收集人口统计学数据和临床特征，根据是
目的：探讨不同的临床特征能否作为潜在神经母细胞瘤（NB）的预测指标，并评估诊断为肌阵挛-眼阵挛综合征（OMS）儿童的神经发育结局。
方法：研究人员回顾性纳入2010年1月至2025年1月在北京大学第一医院确诊为OMS的儿童。收集人口统计学数据和临床特征，根据是否伴有肿瘤进行比较。基于适应性行为评估对神经发育结局进行分类。
结果：共纳入73名儿童，其中30名伴有NB，43名不伴有NB。52名儿童（71%）的神经系统症状发病集中在1至2岁之间。两组OMS患者的初始症状构成比存在显著差异。OMS伴NB组中以眼阵挛为首发症状的比例（20%）高于OMS不伴NB组（2%）。48名获得神经缓解的患者接受了适应性行为评估。至末次随访时，28名（58%）患者适应性行为良好，20名（42%）患者适应性行为不良。影响OMS患者神经发育预后的主要变量按重要性从高到低依次为：化学治疗、利妥昔单抗、发病时肌阵挛、免疫治疗启动时间、肿瘤、发病年龄、性别、发病时共济失调、发病时OMS严重程度、发病时眼阵挛及发病时共济失调。多因素logistic回归模型进一步证实，发病时肌阵挛（OR=14.33，95% CI：1.77–116.4，p=0.01）是不良结局的独立危险因素，而神经母细胞瘤（OR=0.11，95% CI：0.02–0.68，p=0.02）和化学治疗（OR=0.07，95% CI：0.01–0.58，p=0.02）是独立保护因素。ROC曲线显示AUC为0.856，表明该模型具有良好的判别能力。
解读：以眼阵挛为首发症状可能是潜在NB的预测指标。伴有NB及接受化学治疗是OMS患者获得良好神经发育预后的关键因素。
一、研究背景与目的
肌阵挛-眼阵挛综合征（OMS）是一种罕见的神经免疫性疾病，典型发病于儿童出生后第二年，在儿科人群中估计发病率为每百万儿童0.27至0.40例。临床上，OMS以共济失调、眼阵挛（定义为不自主、混乱、高频的双眼共轭运动，包含水平、垂直和扭转方向的扫视爆发）、肌阵挛、易激惹及行为异常（包括睡眠障碍）为特征。迄今尚未鉴定出明确且疾病特异性的自身抗体。约50%的OMS患儿存在潜在的神经母细胞瘤（NB）。由于NB具有隐匿性，多数患者常在肿瘤被发现之前即已诊断为OMS。目前尚不清楚不同的临床特征能否作为OMS患者存在潜在NB的预测指标。OMS对免疫治疗有反应，但常伴随高复发率和长期神经后遗症。尽管OMS的认识日益提高，但其流行病学数据仍然有限且不一致，主要由于该病罕见。截至目前，中国大陆尚无关于OMS的大规模队列研究报告。因此，本研究旨在探讨不同临床特征能否作为潜在NB的预测指标，并阐明影响OMS儿童神经发育预后的因素。
二、研究方法概述
本研究为北京大学第一医院开展的单中心回顾性研究，纳入2010年1月至2025年1月间确诊为OMS的0至18岁患者。OMS诊断标准需满足以下四项中至少三项：眼阵挛、肌阵挛和/或共济失调、行为异常和/或睡眠障碍、检出神经母细胞瘤。根据是否伴有NB将患者分为两组。研究人员收集人口统计学和临床特征数据，包括性别、出生日期、发病年龄、前驱感染、发病时神经系统体征、发病时OMS严重程度、实验室检查、影像学检查及治疗方案。采用Mitchell和Pike OMS评定量表评估神经症状严重程度，采用适应性行为评定量表第二版（ABAS-II）评估神经发育状态。统计分析使用SPSS 20.0版，采用卡方检验、Kruskal–Wallis检验、随机森林算法进行特征选择和重要性排序，并采用单因素和多因素logistic回归分析确定各预测因子与适应性行为结局之间的关联方向和强度，通过受试者工作特征（ROC）曲线评估模型判别能力。
三、研究结果
3.1 人口统计学信息
共纳入73名OMS患者，其中30名伴有NB，43名不伴有NB。44名（60%）为男性，29名（40%）为女性。神经系统症状发病中位年龄为1.58（0.58–4.50）岁。52名儿童（71%）的神经系统体征发病集中在1至2岁之间，其中OMS伴NB组21名（70%）和OMS不伴NB组31名（72.1%）在该年龄段发病。两组间发病年龄和性别分布均无显著统计学差异。
3.2 伴或不伴NB的OMS临床特征
两组OMS患者的初始症状构成比存在显著差异。虽然两组最常见的初始症状均为共济失调，但OMS伴NB组以眼阵挛为首发症状的比例（20%）高于OMS不伴NB组（2%），而OMS不伴NB组以肌阵挛和行为异常为首发症状的比例较高。值得注意的是，OMS不伴NB组中有4名儿童（9%）以行为改变为首发症状，而OMS伴NB组中无此情况。两组间发病时OMS严重程度无显著差异。49%（36例）的患者在确诊OMS前曾被误诊为其他神经系统疾病，其中26%（19例）在早期病程中被误诊为感染后小脑性共济失调。脑脊液（CSF）分析显示两组白细胞计数均仅轻微升高，鞘内寡克隆区带（OCB）阳性仅在1名不伴NB患者中检出。所有73名患者发病时头颅MRI均正常。
3.3 肿瘤特征
在30名检出NB的OMS患者中，从神经系统症状出现到检出NB的中位间隔为3（0.5–21）个月。值得注意的是，2名患者初始增强CT扫描未显示肿瘤证据，但在分别间隔3个月和14个月后的随访影像中发现了肿瘤。肿瘤最常见部位为肾上腺和腹膜后（各36.7%），其次为纵隔（16.7%）和盆腔（10.0%）。组织病理学上，神经母细胞瘤（50%）和节细胞神经瘤（43%）为主要亚型。根据国际神经母细胞瘤风险组分期系统（INRGSS），57%为L1期，43%为L2期，无远处转移病例。根据儿童肿瘤协作组（COG）风险分级，30%为极低危，57%为低危，10%为中危，3%为高危（因MYCN扩增）。
3.4 治疗
不伴NB的OMS患者仅接受免疫治疗，而伴NB患者接受包括免疫治疗、风险适应性化学治疗、手术切除和/或放疗在内的多模式治疗。在OMS伴NB组中，所有患者均接受肿瘤切除，24名（80%）接受风险适应性化学治疗，10名（33%）在化学治疗前后接受免疫治疗，其中2名使用利妥昔单抗。6名（20%）仅接受免疫治疗而未接受化学治疗。在OMS不伴NB组中，27名（63%）接受糖皮质激素（GC）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，16名（37%）在此基础上加用利妥昔单抗。
3.5 预后
截至2025年9月，仅1名患者因肿瘤复发死亡。63名存活患者获得神经缓解，其中伴NB组28名，不伴NB组35名。伴NB组神经症状中位持续时间为10（3–32）个月，不伴NB组为15（6–76）个月，差异具有统计学意义（p=0.007）。48名获得神经缓解的患者接受了适应性行为评估，中位随访时间为8.0（1.0–13.5）年。至末次随访时，28名（58%）患者适应性行为良好，20名（42%）患者适应性行为不良。随机森林模型显示影响适应性行为预后的变量按重要性从高到低依次为：化学治疗、利妥昔单抗、发病时肌阵挛、免疫治疗启动时间、肿瘤、发病年龄、性别、发病时共济失调、发病时OMS严重程度、发病时眼阵挛及发病时行为异常。多因素logistic回归最终模型确定发病时肌阵挛（OR=14.33，95% CI：1.77–116.4，p=0.01）为独立危险因素，肿瘤（OR=0.11，95% CI：0.02–0.68，p=0.02）和化学治疗（OR=0.07，95% CI：0.01–0.58，p=0.02）为独立保护因素。ROC曲线AUC为0.856（95% CI：0.742–0.970），表明模型具有良好的判别能力。
四、讨论与结论
本研究表明OMS主要影响幼儿，1至2岁为发病高峰，且观察到男性占优势，与英国和美国的既往报道不同。以眼阵挛为首发症状可能是潜在NB的预测指标，而以孤立性行为异常为首发症状可能提示不伴NB。OMS相关NB通常具有局限性和良好生物学特征，预后良好。对于伴NB的OMS患者，单纯手术切除肿瘤不足以完全缓解神经症状，提示神经损伤并非由肿瘤本身直接引起，而是由肿瘤触发的持续自身免疫反应所致，因此需要化学治疗和免疫治疗等多模式干预。多药联合免疫治疗是改善OMS患者神经发育预后的关键。研究存在一定局限性，包括随访数据不完整、化学治疗作为预测变量的独立效应可能受肿瘤因素混杂影响、评估量表单一以及样本量有限可能增加过拟合风险。结论：以眼阵挛为首发症状可能是潜在NB的预测指标，伴有NB及接受化学治疗是OMS患者获得良好神经发育预后的关键因素。
