综述：TREM2-APOE轴在阿尔茨海默病中的作用机制、生物标志物与治疗策略综述

《European Journal of Medical Research》：Interplay of TREM2 and APOE in Alzheimer’s disease: mechanisms, imaging biomarkers, and therapeutic opportunities

摘要

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病。AD的特征表现为固有免疫成分和脂质代谢失调，这些可能与其神经病理学进程有关。在此背景下，小胶质细胞触发受体表达于髓系细胞2（TREM2）和载脂蛋白E（APOE）的不同亚型最近被研究为小胶质细胞表型的潜在交互调节因子，以及淀粉样β蛋白（Aβ）、tau蛋白病变和神经炎症加工处理中的关键分子。近期研究揭示了TREM2和APOE在分子层面的反应机制，以及各种APOE亚型如何影响TREM2依赖性的小胶质细胞状态及脂质代谢；脑脊液可溶性TREM2（sTREM2）已成为一种研究性生物标志物，其相关性因分期、检测方法以及队列而异。淀粉样蛋白和tau正电子发射断层扫描（PET）及结构性磁共振成像（MRI）可刻画已确立的AD病理和神经退行性变，TSPO PET则提供间接、非特异性的神经炎症信号，而TREM2靶向PET仍处于临床前阶段。此外，来自临床前和临床研究的活性数据、iPSC来源的人源小胶质细胞及细胞研究可能揭示TREM2在不同APOE亚型、性别或疾病分期下的双重效应。本文综述了靶向TREM2激动剂的抗AD转化策略、APOE的作用，以及讨论恢复小胶质细胞脂质稳态的方法及临床前TREM2靶向示踪剂的开发进展。此外，本文还评估了基于疾病分期和配体的情境依赖性挑战。未来，TREM2-APOE轴的机制性框架结合纵向生物标志物和影像学研究表明，有望有助于实现AD患者的分层管理及免疫调节治疗。