鞘氨醇 -1-磷酸/神经酰胺失衡调控转移性结直肠癌肿瘤免疫微环境及免疫治疗反应

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Re-defining the sphingosine rheostat as a stromal-immune program associated with immune suppression in metastatic colorectal cancer

　　

摘要

背景

三十年前，“鞘氨醇调节器”模型提出鞘氨醇-1-磷酸/神经酰胺在肿瘤细胞中具有促进生存或促进凋亡的作用。在癌症中，神经酰胺衍生的鞘氨醇-1-磷酸含量增加，从而使鞘氨醇-1-磷酸/神经酰胺的比率上升；而在正常组织中，神经酰胺的合成占主导地位。我们假设这种调节机制在免疫细胞和基质成分中比在肿瘤上皮细胞中更为重要，并且可能同时影响炎症和免疫抑制过程。

方法

对切除的原发性（n=480）和转移性结直肠癌肿瘤（n=94）样本进行了鞘氨醇-1-磷酸/神经酰胺途径的定量液相色谱-串联质谱分析。采用了一种综合性的多组学方法，包括高通量定量实时PCR、靶向脂质组学、大规模基因表达数据集（n=2,373）、临床数据、标准空间转录组学以及公共单细胞RNA测序。

结果

转移性结直肠癌样本中鞘氨醇-1-磷酸和鞘氨醇-1-磷酸的含量增加，而神经酰胺（24:1）的比例降低。基因表达分析和定量实时PCR结果显示，转移性结直肠癌中鞘氨醇-1-磷酸及其合成酶SPHK1以及受体S1PR3-5的表达水平高于原发性结直肠癌。通过相对RNA转录本子集估计（CIBERSORT）和公共单细胞RNA测序数据进行分析，发现SPHK1/S1PR3在基质细胞和肿瘤免疫微环境细胞中表达占主导地位，而SPHK2在上皮细胞中表达较多。一个由三个基因组成的鞘氨醇-1-磷酸特征谱与基质细胞丰度增加、髓系来源的抑制细胞、M2型巨噬细胞、疾病晚期、较差的生存预后以及与经过验证的检查点抑制剂反应评分呈弱负相关有关。

结论

转移性结直肠癌病灶表现出鞘氨醇-1-磷酸/神经酰胺的失衡，这与患者的预后和检查点抑制剂反应基因特征呈负相关。这些发现将这种调节机制的主要作用定位在免疫抑制性的肿瘤微环境中，而非肿瘤细胞本身。我们的研究结果为探索新的治疗策略提供了依据，这些策略可能通过重新平衡鞘氨醇-1-磷酸/神经酰胺的比例来重新编程免疫抑制性的肿瘤微环境并增强免疫治疗反应，从而满足结直肠癌治疗中尚未满足的需求。