基于单细胞与空间转录组学的神经元-胰腺导管腺癌相互作用图谱及受体-配体亚型分类框架

《Biology Direct》：Explainable pathomics and multi-omics define PDAC innervation subtypes linked to neuron–tumor crosstalk and immunotherapy response

摘要

背景

神经调控和失衡的免疫微环境促进胰腺导管腺癌（PDAC）的进展。然而，神经元与肿瘤之间相互作用的分子机制及临床意义尚不明确。

方法

我们整合单细胞和空间转录组学数据，表征PDAC中的神经元-肿瘤相互作用，并将患者分为五种神经支配亚型。随后评估了各亚型在预后、免疫微环境和基因组不稳定性方面的差异。同时，我们开发并外部验证了一个基于病理的机器学习模型用于亚型预测。最后，通过功能实验探究关键亚型基因的作用。

结果

单细胞分析表明，NEFM阳性神经元与PDAC细胞之间表现出显著的推断配体-受体相互作用。基于由此推断的相互作用轴中得出的与预后相关的受体-配体对，我们将PDAC患者分为五种神经支配亚型。这些亚型在预后、免疫微环境和基因组不稳定性方面表现出分级差异。通过整合组织病理学特征，我们开发并优化了一个多分类模型，并在XY3-PDAC队列中进行了外部验证。该模型对神经支配亚型和生存期的预测性能良好，并突出了关键的形态学特征，提高了临床可解释性，支持精准的PDAC分层。PTK7被鉴定为NICS亚型的关键基因，其敲除可降低PDAC细胞的增殖和迁移，并抑制小鼠体内肿瘤生长。单细胞免疫治疗数据和多重免疫荧光进一步表明，PTK7表达与高M2型巨噬细胞浸润和低CD8⁺ T细胞浸润相关，提示其在免疫治疗耐药中的作用。

结论

我们绘制了神经元-PDAC调控的分子图谱，并开发了一种基于受体-配体的新型分类框架，用于预测预后和引导PDAC患者的治疗选择。