载有替莫唑胺与N-乙酰半胱氨酸的热敏凝胶的鼻内递送：体外及体内评价

《AAPS PharmSciTech》：Intranasal Delivery of a Thermosensitive Gel Co-loaded with Temozolomide and N-acetylcysteine: In Vitro and In Vivo Evaluation

【字体：大中小】 时间：2026年10月02日 来源：AAPS PharmSciTech 5.1

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　　摘要本研究旨在开发并优化一种载有替莫唑胺（TMZ）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）的热敏性鼻用凝胶，作为直接鼻脑递送药物的有前景的平台。制剂采用冷法制备，使用卡波姆934P和泊洛沙姆407以改善凝胶化和黏膜黏附性。在评估制剂的澄清度、pH值、凝胶温度、凝胶时间、黏膜黏附性和载药量

摘要

本研究旨在开发并优化一种载有替莫唑胺（TMZ）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）的热敏性鼻用凝胶，作为直接鼻脑递送药物的有前景的平台。制剂采用冷法制备，使用卡波姆934P和泊洛沙姆407以改善凝胶化和黏膜黏附性。在评估制剂的澄清度、pH值、凝胶温度、凝胶时间、黏膜黏附性和载药量后，基于析因设计优化方法，选择A13配方作为优化配方。对优化配方进一步评估了稳定性、离体渗透性、组织病理学及大鼠体内的药代动力学。与含纯药物的相应原位凝胶相比，A13制剂分别将TMZ和NAC的离体鼻黏膜渗透率提高了1.42倍和1.64倍，表明A13具有优异的渗透增强效果。此外，组织病理学检查显示，给予A13制剂后没有发现结构损伤的证据，确认了其用于鼻内给药的适用性。大鼠体内的研究结果显示，与纯TMZ原位凝胶和纯NAC原位凝胶相比，优化后的A13制剂在大脑中的Cmax和AUC_0–24结果显著升高，TMZ和NAC分别提高了1.4、1.4、2.6和1.87倍，同时Tmax有所延迟。载有TMZ-NAC的原位凝胶在大脑与血液的浓度比值在大多数采样时间点持续高于纯药物原位凝胶，表明其鼻脑运输效率更高。总体而言，这些发现表明，优化后的A13是一种有前景且安全的鼻内递送系统，可增强TMZ和NAC的鼻脑递送和生物利用度。

图形摘要

本研究旨在开发并优化一种载有替莫唑胺（TMZ）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）的热敏性鼻用凝胶，作为直接鼻脑递送药物的有前景的平台。制剂采用冷法制备，使用卡波姆934P和泊洛沙姆407以改善凝胶化和黏膜黏附性。在评估制剂的澄清度、pH值、凝胶温度、凝胶时间、黏膜黏附性和载药量后，基于析因设计优化方法，选择A13配方作为优化配方。对优化配方进一步评估了稳定性、离体渗透性、组织病理学及大鼠体内的药代动力学。与含纯药物的相应原位凝胶相比，A13制剂分别将TMZ和NAC的离体鼻黏膜渗透率提高了1.42倍和1.64倍，表明A13具有优异的渗透增强效果。此外，组织病理学检查显示，给予A13制剂后没有发现结构损伤的证据，确认了其用于鼻内给药的适用性。大鼠体内的研究结果显示，与纯TMZ原位凝胶和纯NAC原位凝胶相比，优化后的A13制剂在大脑中的Cmax和AUC_0–24结果显著升高，TMZ和NAC分别提高了1.4、1.4、2.6和1.87倍，同时Tmax有所延迟。载有TMZ-NAC的原位凝胶在大脑与血液的浓度比值在大多数采样时间点持续高于纯药物原位凝胶，表明其鼻脑运输效率更高。总体而言，这些发现表明，优化后的A13是一种有前景且安全的鼻内递送系统，可增强TMZ和NAC的鼻脑递送和生物利用度。