《Apoptosis》：The role of vitamin D signalling in β cell apoptosis: a systematic review
编辑推荐：
背景：维生素D信号通路主要通过维生素D受体（VDR）调节细胞存活与程序性细胞死亡。本系统评价旨在综合现有证据，阐明维生素D在胰腺β细胞凋亡中的作用。
方法：研究人员检索了Medline、Embase和Scopus数据库，纳入探讨维生素D、维生素D类似物或VDR
背景：维生素D信号通路主要通过维生素D受体（VDR）调节细胞存活与程序性细胞死亡。本系统评价旨在综合现有证据，阐明维生素D在胰腺β细胞凋亡中的作用。
方法：研究人员检索了Medline、Embase和Scopus数据库，纳入探讨维生素D、维生素D类似物或VDR相关干预在β细胞凋亡或程序性细胞死亡实验模型中的作用之原始研究。
结果：共纳入26项研究。在体外（in vitro）、离体（ex vivo）及体内（in vivo）多种模型中，维生素D信号通路可保护β细胞免受细胞因子介导的炎症、氧化应激、糖毒性、脂毒性、链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）暴露及糖尿病应激所诱导的凋亡。上述保护效应与NF-κB信号通路抑制、一氧化氮（nitric oxide，NO）及活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成减少、线粒体稳定性改善、Bcl-2家族蛋白调控、内质网应激抑制，以及焦亡（pyroptosis）、铁死亡（ferroptosis）和自噬相关存活机制的调节有关。VDR激活还可维持β细胞特性、胰岛素分泌及β细胞团块保存。相反，在βTC胰岛素瘤模型中，研究人员报道了骨化三醇（calcitriol）相关的生长抑制及凋亡增加。
结论：总体而言，维生素D信号通路在暴露于炎症、氧化及代谢应激的β细胞中表现为细胞保护作用。然而，其对β细胞存活的影响具有模型及背景依赖性，反映了细胞背景、实验应激源及细胞死亡评估方法的差异。
引言
维生素D的研究自19世纪被鉴定为佝偻病与日照不足之间的关键联系以来已显著演进。最初被定性为钙稳态和骨骼健康所必需的营养素，维生素D受体（VDR）的发现及其在几乎所有人体组织中的广泛分布，从根本上拓展了维生素D研究的范畴。其活性代谢物骨化三醇[1,25(OH)?D]与VDR结合后，VDR可与一系列转录共调节因子及胞浆信号通路相互作用，展现出基因组和非基因组活性，从而调节关键生物学过程，包括免疫应答的调节及细胞生长和分化的调控。
凋亡是程序性细胞死亡中一个基础且受到严格调控的过程，对维持组织稳态和免疫调节至关重要，主要通过内在和外在两条相互关联的通路执行。内在通路由DNA损伤或氧化应激等内部应激源触发，激活B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族蛋白和肿瘤抑制因子p53，导致线粒体外膜透化（MOMP）和细胞色素c等凋亡因子的释放，进而形成凋亡小体并激活caspase-9。外在通路则由细胞外配体与死亡受体结合启动，促进死亡诱导信号复合体（DISC）组装和caspase-8激活。虽然外在通路可在I型细胞中直接激活效应caspase-3和-7，但包括胰腺β细胞在内的II型细胞需要通过MOMP经内在机制进行信号放大。最终，两条通路汇聚于效应caspase的激活，以协调细胞系统性、受控的瓦解。
程序性细胞死亡的失调会破坏生理平衡，并与糖尿病、癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病等多种慢性疾病的发病机制相关。在糖尿病中，1型和2型糖尿病发病机制的关键因素均为功能性β细胞团块的进行性减少。凋亡是β细胞丢失的重要促成因素，但证据表明β细胞死亡具有异质性，根据细胞应激源和实验模型的不同，还涉及坏死及其他受调控的细胞死亡通路。
近年来，研究已证明维生素D在不同细胞类型和生理背景下调节凋亡和细胞存活的作用。1,25(OH)?D对成骨细胞和健康软骨细胞发挥抗凋亡作用，但选择性诱导肥大软骨细胞和过度增殖的风湿性滑膜细胞死亡。在多种恶性肿瘤中，维生素D及其类似物通过上调肿瘤抑制因子和促凋亡蛋白发挥促凋亡作用。此外，维生素D信号通路在先天性和适应性免疫系统中作为背景依赖性免疫调节剂发挥作用。
鉴于流行病学数据将维生素D缺乏与糖尿病发病机制相关联，且功能性β细胞团块通过程序性细胞死亡耗竭是1型和2型糖尿病的标志，本系统评价旨在探讨维生素D在这些存活通路中的参与，以阐明其作为治疗介质的潜力。
方法
按照系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行文献综合检索。该评价已在PROSPERO注册，标识号为CRD420251265631。
纳入标准包括所有探讨维生素D或VDR信号通路（通过膳食摄入、补充或基因修饰）对胰腺β细胞凋亡影响的一手研究，限英文发表，涵盖临床前及临床试验。排除综述、会议摘要、社论、方案和信件等二手文献，以及未评估β细胞、未采用维生素D或VDR作为干预或变量、未测量凋亡或程序性细胞死亡结局、无法获取全文的研究。
检索策略综合运用了医学主题词表（MeSH）和Emtree受控词汇，涵盖'维生素D'、'凋亡'和'β细胞'三个概念。筛选过程分两阶段独立进行，数据提取涵盖研究识别、实验模型、细胞应激源类型及维生素D干预参数。主要结局聚焦凋亡和细胞死亡相关发现，次要结局涉及炎症、氧化应激、胰岛素释放与分泌及自噬等。偏倚风险评估采用SYRCLE工具用于动物研究，并针对体外实验采用适应性标准。
结果
检索共识别221篇数据库文章及24篇其他来源文献，去重后剩余113篇进行筛选，最终纳入26项研究。其中15项采用单一模型，11项采用多模型设计。
体外和离体研究中，βTC/胰岛素瘤模型显示骨化三醇以剂量依赖性方式抑制细胞增殖并增加凋亡，该效应由蛋白激酶C（PKC）介导的MAPK/ERK1/2通路非基因组激活驱动，且强烈依赖p53状态。然而，原代人良性胰岛素瘤细胞和正常人胰岛未观察到凋亡诱导，但胰岛素表达和分泌受到抑制。
在细胞因子诱导的炎症应激模型中，1,25(OH)?D在RINm5F细胞和人胰岛中显著降低凋亡约40-45%，机制涉及上调抗凋亡蛋白A20/TNFAIP3、抑制NF-κB激活和核转位、减少一氧化氮产生及下调Fas受体。但在INS-1E细胞和大鼠纯化β细胞中未观察到保护效应。人胰岛和小鼠胰岛中，1,25(OH)?D显著减少细胞因子诱导的凋亡并恢复葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。VDR敲低增加人iPS细胞来源β样细胞对IL-1β诱导凋亡的易感性。
在H?O?/镉诱导的氧化应激模型中，1,25(OH)?D和VDR信号在NIT-1、EndoC-βH1和MIN6细胞中一致地保护β细胞活力，机制涉及下调FoxO1、抑制PERK-ATF4-CHOP内质网应激通路及提高Bcl-2/Bax比值。
在STZ诱导的细胞毒性模型中，1,25(OH)?D通过上调自噬标志物Beclin-1和LC3-II促进自噬，并通过抑制NLRP3、NF-κB、caspase-1和GSDMD抑制焦亡通路。
在糖毒性应激模型中，1,25(OH)?D通过AMPK/PGC-1α激活和mTOR抑制减少ROS产生，抑制TXNIP/NLRP3/IL-1β炎症小体轴，降低焦亡40.9%；通过阻断NF-κB-DMT1轴减少铁过载和凋亡；通过上调GPX4和下调ACSL4抑制铁死亡。
在脂毒性应激模型中，1,25(OH)?D以剂量依赖性方式降低TNF-α和IL-6等促炎标志物，抑制凋亡，降低CHOP和GRP78内质网应激标志物，同时增强谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化防御。
动物研究中，RIP1Tag2胰岛素瘤模型显示骨化三醇诱导肿瘤内凋亡率增加三倍。在NOD小鼠模型中，1,25(OH)?D显著减少胰岛炎，降低胰岛内Il1b、Cxcl10和Il15表达；维生素D类似物2AMD预防疾病发生；维生素D补充通过上调Bcl-2、下调Bax和cleaved caspase-3/-9发挥抗凋亡作用，并通过下调组织蛋白酶G（CatG）抑制CD4+ T细胞活性。
在STZ诱导的糖尿病应激模型中，1,25(OH)?D降低糖尿病发生率和高血糖程度，β细胞密度增加约51%，降低Bax/Bcl-2比值。β细胞特异性VDR过表达降低STZ诱导的糖尿病发生率，通过增强增殖和减轻炎症保存β细胞团块。RNF20/RNF40过表达部分恢复VDR表达并抑制STZ诱导的凋亡。在db/db等侵袭性糖尿病模型中，骨化三醇与iBRD9抑制剂联合治疗使胰岛面积增加约70%，恢复β细胞特性并减少进行性细胞死亡。
在高脂饮食（HFD）联合STZ模型中，维生素D改善胰岛形态，减少cleaved caspase-3免疫反应性，降低IL-6和MDA，增加GSH、SOD、过氧化氢酶和总抗氧化能力。维生素D3与格列本脲联合用药产生协同效应，显著降低胰岛细胞凋亡率。维生素D还抑制GSDMD介导的焦亡通路。
在其他模型中，高糖饮食大鼠补充维生素D3降低血糖并防止胰岛萎缩；Zucker糖尿病肥胖大鼠中1,25(OH)?D促进β细胞团块保存，核心机制为减少胰腺铁沉积。
讨论
据研究人员所知，这是首个全面综合维生素D信号通路在胰腺β细胞凋亡中作用文献的系统评价。证据表明，维生素D信号通路在暴露于炎症、氧化和代谢应激的β细胞中总体表现为细胞保护作用，通过多种机制包括NF-κB抑制、NO/ROS减少、线粒体稳定、Bcl-2家族调节、内质网应激抑制以及焦亡、铁死亡和自噬相关存活机制的调节。然而，其效应具有模型和背景依赖性，βTC胰岛素瘤细胞中观察到促凋亡效应，而原代胰岛和多种胰岛素瘤衍生细胞系中表现为保护或中性效应，反映了细胞背景、应激源类型及细胞死亡评估方法的差异。
