肿瘤发展中的系统性免疫调控机制：肿瘤引流淋巴结、骨髓与血液循环的交互网络

《Cancer and Metastasis Reviews》：Mechanisms of systemic immune modulation in tumor development: Interactions across lymph nodes, bone marrow, and blood

　　

癌症是一种系统性疾病，肿瘤与全身整体相互作用以促进肿瘤发病机制和疾病进展。由于肿瘤微环境（TME）中显著的免疫抑制特征，大量研究集中于理解原发部位的局部免疫反应，但肿瘤与宿主全身反应之间的相互作用尚未受到足够关注。这些相互作用影响原发肿瘤生长和治疗反应，并可进一步促进肿瘤播散，并塑造远处组织以利于转移定植。在本综述中，研究人员总结了癌症发展全程中原发肿瘤与全身环境之间的相互作用，包括转移前生态位（PMN）形成和转移进展，特别强调肿瘤引流淋巴结（TDLNs）、骨髓（BM）和血液循环。通过整合这些观点，本综述旨在在全身体背景下提供对肿瘤发展的更全面理解，从而强调制定和优化考虑该疾病全身性质的癌症诊断、预后和治疗策略。

1 引言（Introduction）
肿瘤通过招募和重编程髓系细胞、成纤维细胞及基质成分重塑肿瘤微环境（TME），形成免疫抑制。“肿瘤煽动”概念提示肿瘤分泌全身性因子破坏宿主环境，促进生长和远处转移。肿瘤及其微环境释放细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外囊泡，经淋巴和血管影响远处免疫器官。原发肿瘤既是局部肿瘤-免疫互作场所，也是系统免疫调控起点。TDLNs、骨髓（BM）、血液和远处组织构成互联网络，参与转移前生态位（PMN）形成。本综述聚焦跨组织系统视角及靶向全身特征的免疫治疗策略。

2 肿瘤引流淋巴结作为哨兵和踏脚石（Tumor-draining lymph nodes as sentinel and stepping stone）
淋巴结过滤淋巴抗原并激活T/B细胞。肿瘤引流淋巴结（TDLNs）接收肿瘤床淋巴引流，肿瘤抗原和抑制因子重塑其微环境。非转移TDLNs中早期固有免疫感知和抗原提呈可启动抗肿瘤适应性反应，同时调节程序出现；肿瘤进展后平衡转向免疫抑制。转移后淋巴、基质和免疫重塑进一步支持转移。TDLNs变化可反向影响原发灶和免疫治疗反应。

2.1 非转移性TDLNs中的早期免疫感知与重塑
CD169⁺被膜下窦巨噬细胞捕获淋巴携带的肿瘤物质并限制扩散，其高密度与较好临床分期相关，但进展后屏障破坏促囊泡-B细胞互作。中性粒细胞早期到达，在非转移TDLNs中呈抗原提呈表型。激活抗原提呈细胞表达CCR7迁移至TDLNs，cDC1偏向交叉提呈和启动CD8⁺ T细胞，cDC2偏向CD4⁺ T细胞；CD11c^lowMHC-II^hi迁移DC经CD40-CD40L获许可。TDLNs是含TCF-1⁺干细胞样/祖细胞的肿瘤特异性CD8⁺ T细胞储库，支持免疫检查点阻断反应。同时Treg扩增、IL-10和CTLA-4介导的CD80/CD86转内吞抑制DC和T细胞。

2.2 转移性TDLNs中的免疫抑制与结构重塑
淋巴结转移可早期出现。原发肿瘤上调MHC-I和PD-L1以逃逸NK细胞和抑制T细胞。转移TDLNs中DC表达CD83/CD86下调、PD-L1上调，成熟交叉提呈CD141⁺ cDC1减少，LAMP3⁺CCR7⁺PD-L1⁺ mregDC主导并抑制T细胞。单核细胞髓系来源抑制细胞（M-MDSC）、PD-L1⁺中性粒细胞和抑制性细胞因子增加。Tpex减少、终末耗竭CD8⁺ T细胞增多。Treg和IL-10产生调节性B细胞增加。成纤维网状细胞（FRC）和血管重塑增强肿瘤入淋巴和播散。

2.3 靶向TDLN免疫以增强全身抗肿瘤反应
临床需平衡区域控制与保留免疫，广泛淋巴结清扫可能损害免疫检查点阻断反应。临床前提示保留功能性TDLNs、延迟淋巴结治疗可保留全身免疫。新辅助免疫检查点阻断在黑色素瘤和非小细胞肺癌等改善结局。Flt3L联合CD40、TLR9激动剂或GM-CSF可增强DC功能并增加TCF-1⁺ CD8⁺ T细胞。PD-L1阻断促Tpex向中间耗竭CD8⁺ T细胞（Tex-int）分化；CTLA-4阻断增强CD4⁺ T细胞与cDC2互作。放化疗可影响淋巴结免疫，非受累TDLN照射与较差无进展生存相关。

3 肿瘤驱动的骨髓髓系动员与招募（Tumor-driven myeloid mobilization and recruitment from the bone marrow）
3.1 骨髓来源细胞的动员与招募
骨髓是造血主要部位，造血干细胞（HSC）生成共同淋系祖细胞（CLP）和共同髓系祖细胞（CMP）。CMP产生粒细胞-单核祖细胞（GMP）和单核-树突祖细胞（MDP），在G-CSF、GM-CSF和M-CSF驱动下分化。肿瘤来源因子影响造血、入血、归巢和滞留。癌症患者中成熟中性粒细胞、单核细胞和未成熟MDSC共存，MDSC随疾病进展增加。IL-6可经C/EBPβ和Zeb2减少cDC1；IL-1β介导HSPC向髓系偏斜。G-CSF下调CXCR4，CXCR2配体促粒细胞入血；M-MDSC主要经CCL2-CCR2动员。骨髓来源髓系细胞参与PMN形成。

3.2 脾脏髓外造血与免疫调节
脾是最大次级淋巴器官，肿瘤条件下可成为髓外造血部位。肺腺癌模型中HSPC在脾积累并向髓系偏斜，提供促瘤单核和中性粒细胞；肝癌模型中脾微环境经CCL2/CCR2教育HSPC向促瘤髓系分化。增殖性CCR2⁺炎性单核在脾边缘区诱导T细胞耐受。人类实体瘤脾中可见CD133⁺ HSPC样和CD11b⁺髓系增加，但人类证据有限，物种差异需谨慎。

3.3 髓系生成与髓系运输的治疗靶向
靶向IL-1β和MMP-13可部分恢复异常粒系生成。β-glucan训练粒系祖细胞产生抗肿瘤中性粒细胞；骨髓靶向纳米生物制剂和BCG±β-glucan可重编程HSPC。化疗、放疗和免疫治疗本身重塑骨髓，需维护造血稳态。CXCR1/2抑制剂SX-682联合pembrolizumab在难治黑色素瘤中客观缓解率（ORR）21%、疾病控制率（DCR）63%；AZD5069联合抗PD-1在非酒精性脂肪性肝炎肝细胞癌（NASH-HCC）模型有效。巨噬细胞靶向受冗余和毒性限制，CCR2、CCL2、CSF1R和CXCR4轴临床获益有限。总体仍限于早期试验，挑战包括通路冗余、背景依赖和系统毒性。

4 外周血作为系统肿瘤-宿主通讯和疾病监测界面（Peripheral blood as an interface for systemic tumor-host communication and disease monitoring）
4.1 外周血作为通讯途径
外周循环是系统肿瘤-宿主互作关键途径。可溶性介质、肿瘤来源细胞外囊泡（TEV）和循环肿瘤细胞（CTC）参与通讯并促进转移。IL-6升高与进展和免疫治疗反应降低相关，IL-8和VEGF多提示不良预后。循环GMP增加和HSPC粒系偏斜可反映骨髓改变。TEV携带核酸、蛋白、脂质和代谢物：肾癌和前列腺癌外泌体PD-L2/PD-L1可直接结合T细胞PD-1；胃癌外泌体PD-L1经STAT3促MDSC增殖；结直肠癌外泌体ADAM17增加血管通透性。外泌体整合素α₆β₄、α₆β₁和α_vβ₅决定肺或肝趋向性。

4.2 外周血作为纵向癌症监测窗口
CTC面临免疫清除和剪切，通过与中性粒细胞LFA-1/Mac-1和肿瘤ICAM-1互作、巨噬细胞SIRPα/CD47信号等逃避清除。CellSearch等平台证实CTC计数是多种实体瘤独立预后标志。外周血纵向免疫监测可评估系统免疫状态：食管腺癌新辅助PD-L1阻断非病理完全缓解者呈免疫抑制谱；多癌种中活化CD8⁺ T细胞主导者反应更好，髓系免疫抑制主导者最差。循环肿瘤DNA（ctDNA）可指导术后辅助治疗、预后、早期复发和耐药监测。DYNAMIC和GALAXY研究支持ctDNA价值，其阳性常早于影像复发。TRACERx支持克隆进化和微小残留病（MRD）监测。FDA批准cobas? EGFR Mutation Test v2、Guardant360? CDx和FoundationOne?等，但标准化仍不足。

5 结论（Conclusion）
淋巴结、骨髓和循环功能互联。肿瘤信号重塑TDLNs和骨髓造血，改变循环免疫细胞，促进肿瘤生长、PMN形成和转移。TDLN和骨髓来源免疫细胞进入循环后影响进展、转移和治疗反应。治疗和监测挑战包括通路冗余补偿、肿瘤和患者异质性、区室特异生物标志有限及纵向评估困难。整合理解这些互联区室有助于认识系统肿瘤-免疫互作，并支持精准治疗和生物标志策略。