多发性硬化（MS）管理：整合2024 McDonald诊断标准、衰老相关病理生物学与新兴生物标志物以优化疾病修饰治疗策略

《Drugs》：Management of Multiple Sclerosis: Incorporating Recent Advances in Pathophysiology and Diagnosis to Guide Treatment Strategies

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）慢性炎症性和神经退行性疾病，目前有超过20种疾病修饰疗法（DMTs）可用。诊断标准、生物标志物开发和疾病生物学认识的最新进展，对传统基于表型的治疗范式提出挑战，并为个体化治疗策略创造新机会。2024 McDonald诊断标准通过纳入先进MRI生物标志物，扩展了MS的生物学定义，从而支持更早诊断并可能更早启动治疗。衰老影响疾病病理生物学和治疗风险–获益平衡，导致局灶性炎症活动减少、进展增加、再生能力下降以及对感染和合并症易感性增加。这些观察对治疗启动、排序、升级、降级和停药具有重要提示。当前监测策略仍以复发、残疾指标和MRI病灶活动为中心，但每种均存在重要局限。新兴影像和体液生物标志物，包括脑和脊髓萎缩指标、神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和顺磁性边缘病灶（PRLs），可能改善生物学分层和治疗决策，但仍需进一步验证。不同DMT类别的安全性考虑差异显著。真实世界数据促进了研究人员对长期风险的理解，尤其是B细胞耗竭疗法（B-cell-depleting therapies）。开发中的新型治疗方法旨在更有效靶向区室化CNS炎症和进展生物学，同时可能减少全身免疫抑制。由于这些因素，MS管理正在演变。

关键点（Key Points）：2024 McDonald诊断标准支持更早且更具生物学基础的MS诊断，并可能促使更早启动DMT。MS日益被视为生物学连续谱而非离散临床表型，治疗决策需超越传统复发型与进展型分类。衰老改变MS病理生理及治疗风险–获益特征，影响DMT升级、降级、停药和长期排序。传统临床和MRI结局仍有价值，但不能完全捕捉进展生物学，PRLs、NfL和GFAP等新兴生物标志物受到关注。

1 引言（Introduction）：MS是影响美国约100万人的慢性疾病，是青年残疾重要原因，表现异质，涉及认知、躯体和社会心理领域。其病理生理涉及遗传与环境交互及CNS自身炎症级联，导致脱髓鞘和神经退行。过去三十年已有超过20种DMT获批，每种药物具有独特药代动力学和药效动力学特征及风险–获益谱。精准医学背景下，基于年龄、性别、种族、遗传和合并症等因素个体化治疗受到关注；但DMT时机、排序和组合高度复杂。本综述讨论如何将诊断和病理生理新进展纳入多发性硬化患者（pwMS）治疗优化。

2 检索策略（Search Strategy）：研究人员通过PubMed检索英文文献，检索词包括多发性硬化、DMT、单克隆抗体、干扰素、glatiramer acetate、fingolimod、ozanimod、ponesimod、siponimod、fumarate、teriflunomide、natalizumab、alemtuzumab、cladribine、rituximab、ocrelizumab、ublituximab、ofatumumab、BTK inhibitors、sequencing、de-escalation和timing等。最终检索于2026年6月，纳入可获取全文的出版物，并由作者人工审查相关性和科学应用，同时筛查参考文献以补充遗漏文献。

3 2024 McDonald诊断标准的影响（Impact of the 2024 McDonald Diagnostic Criteria）：准确诊断是MS管理基础。2024 McDonald修订正式纳入先进MRI生物标志物，包括中央静脉征（CVS）、PRLs和脑脊液（CSF）生物标志物，以支持更早和更具生物学基础的诊断。该标准虽不直接规定治疗，但提高临床前和早期诊断敏感性，影响DMT启动时机；与2017版相比，2024版导致更早和更高诊断率，但仍需验证。该标准将放射学孤立综合征（RIS）纳入MS疾病连续谱。纵向研究显示超过50% RIS个体10年内发展为临床确诊MS，脊髓或幕下病灶、CSF寡克隆带、血清NfL升高或CVS阳性者风险更高。随机对照试验显示dimethyl fumarate和teriflunomide可延迟RIS首次临床脱髓鞘事件，支持一旦生物学确认MS即应考虑治疗，而不论临床表型。CVS可区分MS脱髓鞘病灶与其他T₂高信号原因；PRLs是慢性活动性病灶的影像对应，边缘含铁负载活化小胶质细胞，敏感度中等但特异度>95%，与更大病灶负担、加速脑萎缩和残疾进展相关，可能支持早期高效治疗并反对降级。CVS和PRLs的常规应用受限于序列、场强、层厚、运动、后处理、标准化和报销等障碍。

4 衰老对MS发病机制的影响（Effects of Aging on Multiple Sclerosis (MS) Pathogenesis）：衰老驱动MS从年轻个体以炎症为主向老年个体神经退行表型转变，表现为复发频率降低、进展性病程和残疾加速积累。病理上，早期病灶含CD8⁺ T细胞和B细胞炎症浸润，后期为缓慢扩展的慢性活动性白质病灶。生物学衰老比时序年龄更接近疾病进展，脑预测年龄差在pwMS中高9.7年，端粒缩短与残疾增加独立相关。机制包括细胞衰老、线粒体功能障碍、生殖和肠道生理变化、免疫衰老和“inflammaging”，衰老相关分泌表型可促进小胶质细胞激活和区室化炎症；克隆性造血不确定潜能（CHIP）随年龄增加并改变外周免疫细胞表型。性类固醇下降、肠道通透性增加和血管代谢合并症也可加重残疾。DMT在老年pwMS中疗效研究结果混合；现有DMT对急性局灶炎症有效，对进展疗效有限。因急性炎症减少和感染增加，老年患者停药是合理选项。DISCOMS试验未能统计确认停药非劣效，DOT-MS试验因停药组炎症活动提前终止；natalizumab和鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节剂停药与反弹相关。最佳停药人群仍未明确。

5 MS表型观点变化的影响（Impact of the Changing View of MS Phenotypes）：DMT通常按预期疗效分为低、中、高效。单克隆抗体（mAbs）如alemtuzumab、natalizumab、ofatumumab、rituximab、ublituximab和ocrelizumab通常被视为高效，但对局灶炎症的疗效不保证对进展同样有效，例如natalizumab在继发进展型MS（SPMS）中未达到复合残疾进展主要终点。历史上MS分为复发缓解型（RR）、原发进展型（PP）、SPMS和进展复发型；2013年修订纳入临床孤立综合征和RIS并取消进展复发型。所有现有DMT对炎症病灶活动疗效优于进展，提示进展机制不同，且残疾预防获益多由复发减少驱动。越来越多观点认为病程分类是定量而非定性差异，MS是单一生物连续谱，治疗决策应基于更细粒度生物学评估。残疾积累可分为复发相关恶化（RAW）与独立于复发的进展（PIRA），二者可见于所有MS形式；PIRA定义异质，且未捕捉无症状脊髓病灶等放射活动，故提出独立于复发和MRI活动的进展（PIRMA）。MRI病灶活动与临床复发相关，NfL与病灶活动相关，但进展生物标志物验证不足；脑和脊髓萎缩、GFAP及机器学习模型可能有助于更细粒度评估。

6 治疗排序（Treatment Sequencing）：过去二十年趋向更早启动DMT和更早使用高效DMT；观察研究提示早期高效治疗改善结局，但需权衡风险、衰老、病程和卫生经济学。更早诊断意味着DMT暴露时间更长，累积风险增加，长期抗CD20 mAbs与低丙种球蛋白血症和感染风险相关。病程延长后DMT获益可能减弱，因机制转向进展和免疫衰老。序贯策略包括早期高效DMT控制炎症后换用其他疗法，如换用口服fumarates、cladribine或ozanimod，未来可能换用BTK抑制剂；但最佳转换生物标志物和早期高效治疗时长尚不明确。联合治疗理论上可加和或协同，但MS中研究未显著改善风险–获益比，且增加风险和成本。

7 监测疗效（Monitoring Efficacy）：临床疗效结局包括复发、残疾和患者报告结局（PROs）。复发定义为持续至少24小时、符合MS、伴客观检查变化且不能用发热、感染或代谢紊乱解释的急性神经症状，典型为单眼视神经炎、脑干综合征和部分脊髓炎。扩展残疾状态量表（EDSS）是试验中最常用残疾指标，但评估者间可靠性低，对严重病例不敏感；MS功能复合（MSFC）及其改良组件如symbol digit modalities test和低对比度字母视力测试可提高敏感性，但EDSS仍是监管首选。PROs应用广泛但缺乏共识。远程监测如智能手机和可穿戴传感器有潜力但需验证。MRI新发或增大T₂病灶及钆增强T₁病灶提示局灶炎症活动，短期MRI疗效可预测复发疗效；全脑萎缩与进展相关但不完全一致，区域灰质和脊髓萎缩可能更特异。无疾病活动证据（NEDA）-3包括无复发、无EDSS进展和无新MRI病灶活动，但与长期进展关系不完全一致。NfL与急性炎症活动相关但不完美，不持续预测PIRA；GFAP与进展更相关，但均缺乏标准化参考范围。

8 监测安全（Monitoring Safety）：不同DMT类别的安全性事件谱和监测要求差异显著。临床试验安全性数据受样本小、随访短、入组偏年轻健康等限制；真实世界数据来源包括4期试验、登记、索赔和上市后监测，大体强化了interferons、glatiramer acetate、fumarates、teriflunomide和natalizumab的安全谱。Alemtuzumab长期不良事件率可能下降；cladribine恶性肿瘤风险低于初始担忧；S1PR调节剂个体间差异有限。抗CD20 B细胞耗竭mAbs与低丙种球蛋白血症和感染风险相关，长期使用严重感染风险增加，累计暴露≥3年为独立危险因素。上市后还发现免疫介导性结肠炎、肝损伤和机化性肺炎等信号。延长间隔给药（EID）可能维持疗效并减少免疫球蛋白下降，但是否降低感染风险数据有限。DMT选择需考虑疗效与安全，患者常更重给药频率、途径和症状改善，且可能低估风险高估获益；共享决策受到推荐。

9 管线中的疗法（Therapies in the Pipeline）：当前DMT难以有效靶向慢性区室化CNS炎症和神经退行所致PIRA，下一代疗法聚焦CNS并追求持久控制而减少全身免疫抑制。9.1 Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors）：BTK参与适应性和先天免疫信号，表达于B细胞和髓系细胞包括小胶质细胞。BTK抑制剂设计穿透CNS，调节而不耗竭B细胞。不可逆抑制剂包括tolebrutinib、evobrutinib等，可逆抑制剂包括fenebrutinib等。Tolebrutinib在非复发SPMS中降低6个月确认残疾进展，并在欧洲获批；fenebrutinib在复发型MS（RMS）和PPMS中显示阳性结果；remibrutinib在RMS中降低年复发率。9.2 Frexalimab：人源化IgG₄ mAb抑制CD40–CD40L（CD154）通路，2期试验显著减少钆增强T₁病灶，3期试验进行中。9.3 Obexelimab：双功能mAb同时结合CD19和FcγRIIb，不耗竭B细胞，2期试验显示新钆增强T₁病灶显著减少。9.4 Foralumab：鼻内抗CD3 mAb，非耗竭，利用黏膜耐受，早期研究显示非复发SPMS中EDSS稳定或改善。9.5 Vidofludimus Calcium：口服二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，2期RMS中减少新活动病灶，2/3期试验进行中。9.6 仿制药和生物类似药（Generics and Biosimilars）：后续DMT可降低成本，Tyruko为首个获批复发MS的natalizumab生物类似药，ocrelizumab专利到期后可能成为主要生物类似药候选。

10 结论（Conclusions）：MS治疗正从临床表型框架向个体化和生物学信息模型演变。诊断标准允许更早诊断甚至亚临床阶段，治疗考虑更接近生物活动起始。传统表型局限促使区分局灶炎症活动与进展机制。早期高效DMT在合适患者中改善长期结局，但需平衡累积安全风险、衰老相关变化、合并症和经济负担。衰老使急性炎症贡献减少、进展生物学突出，可能支持降级、停药或转换机制靶点，但最佳时机和患者选择未明。监测需改进，复发、EDSS和MRI仍中心，但不完全捕捉多维疾病；新兴影像、液体和数字生物标志物需标准化验证。下一代治疗聚焦慢性区室化CNS炎症和PIRA，BTK抑制剂和新型免疫调节生物制剂可能扩展治疗武器库。