《Frontiers in Immunology》：Immunomodulatory potential of Mongolian medicine in sepsis: current evidence, challenges, and translational perspectives
脓毒症是一种异质性、时间依赖性的综合征，其中炎症损伤、免疫抑制、内皮功能障碍、代谢紊乱及屏障功能衰竭可能共存。本叙述性综述旨在评估当前的药理学证据是否为将传统蒙医作为脓毒症辅助免疫调节候选来源提供合理依据。本文首先简要阐述脓毒症的免疫病理学作为解释框架，随后根据民族医学特异性、模型直接性以及研究设计局限性，对已报道的蒙药复方、提取物、药材及分离成分的证据进行归类。直接的脓毒症特异性证据极为稀缺。达如奇颗粒、HHQG、浩尔嘎地-9、那各布-9、孟弗鲁、巴特尔-7、齐齐日干-8及部分提取物主要是在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤、器官损伤、肠炎、炎症或代谢模型中开展研究。这些研究表明其对核因子κB/丝裂原活化蛋白激酶（NF-κB/MAPK）信号通路、髓系细胞浸润、中性粒细胞胞外陷阱（NETs）、氧化还原调控及脂质代谢存在影响，但普遍未评估多微生物感染、病原体清除、生存率、晚期免疫抑制或人类免疫内型。因此，广泛分布的化合物如槲皮素、小檗碱、京尼平苷及没食子酸盐仅被视为非特异性的成分层面药理学合理性证据。本研究提出针对特定候选物的优先事项，包括化学标准化、严格的脓毒症建模、药代动力学与安全性评价以及生物标志物指导的转化。当前文献支持一项基于民族药理学的研究议程，而非脓毒症的治疗疗效。
1 引言
脓毒症是由感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。尽管抗微生物治疗、感染源控制和器官支持取得进展，它仍是死亡、住院时间延长和长期残疾的主要原因。其生物学机制不能简化为细胞因子过量：炎症、免疫、内皮、凝血、代谢和组织损伤过程随时间相互交织。这种异质性有助于解释为何广谱抗炎干预措施屡屡失败。过度炎症可与单核细胞失活、淋巴细胞减少、抗原呈递受损和T细胞耗竭并存，而感染源、病原体负荷、年龄、合并症、微生物组构成和治疗时机进一步改变宿主反应。因此，宿主导向疗法需要关注免疫状态和疾病阶段，而非不加区分地抑制。天然产物、膳食活性成分和传统医学体系与此讨论相关，因为多组分暴露可影响多个相互关联的生物过程。中药和其他天然产物方法在脓毒症方面已被广泛综述，而蒙医在国际免疫学文献中受到的批判性关注相对较少。蒙医包括历史上用于发热、呼吸、胃肠道和炎症疾病的命名复方、药材、提取物和组成化合物。最近的实验报告了对先天炎症信号、氧化应激、组织损伤和代谢调节的影响。这些观察结果支持候选药物的筛选，但不能确定临床或疾病特异性疗效。本综述使用的解释边界如下：来自非感染性或仅脂多糖（LPS）模型的证据可能支持通路层面的合理性，但其本身无法证明对脓毒症的获益。治疗相关性需要保持病原体清除能力、改善临床有意义的结果，并在高炎症和免疫抑制期进行评估。因此，本综述探究哪些蒙药特异性制剂已被研究、这些研究涉及哪些脓毒症相关的生物学领域，以及哪些证据空白阻碍了转化。复方和提取物水平的发现与广泛分布的天然化合物的结果分开考虑，后者不被视为蒙医作为治疗体系的验证。目的是提供一个简洁的免疫学框架、批判性地梳理现有蒙医相关证据、定义透明的直接性量表，并确定候选药物特异性的实验优先级。预期产出是一份叙述性证据图谱和研究议程，而非治疗效应的系统性估计。
1.1 综述范围与证据识别
本叙述性综述通过检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、SinoMed和万方数据库，时间从建库至2026年2月，并结合修订过程中的针对性参考文献核查。中英文检索词结合了蒙医、命名复方或药材、脓毒症、脓毒性休克、炎症、免疫调节及相关免疫通路。检索用于识别机制相关的文献以构建叙述性证据图谱；并非在前瞻性注册的系统评价方案下进行。不声称所得集合符合PRISMA完整性标准，也不呈现回顾性筛选计数。报告按干预特异性（命名复方、提取物或药材、或非特异性成分）、疾病模型直接性以及设计/报告局限性进行分类。
2 脓毒症免疫病理学：简洁的解释框架
2.1 共存的免疫损伤与免疫抑制
病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活模式识别受体（PRRs）及下游的NF-κB、MAPK、干扰素、补体和炎症小体程序。这些反应对于抗菌防御是必需的，但空间或时间上失调的激活会促进细胞因子释放、白细胞募集、血管渗漏、凝血异常和器官损伤。同时，许多患者出现单核细胞HLA-DR表达降低、树突状细胞丢失、淋巴细胞凋亡、抑制性检查点上调和体外细胞因子反应受损。高炎症和免疫抑制应被视为重叠的、患者特异性的状态，而非固定的时序阶段。
2.2 内皮、血栓、代谢和屏障功能障碍
中性粒细胞活化及其胞外陷阱（NETs）、血小板和补体激活、内皮损伤以及免疫血栓形成将炎症与微血管阻塞和组织损伤联系起来。线粒体功能障碍以及葡萄糖、脂质和乳酸代谢的改变进一步重塑髓系和淋巴细胞功能。肠道屏障和微生物群是该网络的额外组成部分。菌群失调、上皮损伤、微生物移位和改变的微生物代谢产物可放大全身炎症和器官功能障碍。这些过程提供了相关的实验领域，但没有一个是生存率、病原体控制或脓毒症恢复的替代指标。
2.3 评估传统干预措施的启示
候选干预措施应根据其旨在修正的功能障碍来评判。在孤立模型中抑制TNF-α、IL-6或NF-κB仅在通路水平上有意义；面向脓毒症的研究还必须测量微生物负荷、免疫细胞功能、内皮或器官损伤、治疗时机和生存率。这一区别对蒙医尤为重要，因为大多数现有研究涉及非脓毒症环境下的先天炎症信号传导。下面的证据图谱因此将药理学观察与疾病特异性验证分开，并识别出目前尚无蒙医特异性证据存在的领域。
2.4 综合框架
图1总结了脓毒症免疫失调中并存且随时间变化的组成部分。它仅用作定位候选机制的框架；并不意味着所有患者遵循统一的早期到晚期序列。在该框架内，最有力的转化问题涉及某一确定的制剂能否在不损害抗菌防御的前提下改善可测量的免疫或器官表型。
3 候选干预措施的证据评估轴
3.1 先天炎症与炎症小体信号传导
TLR4/MyD88/NF-κB和MAPK信号、NLRP3激活以及细胞焦亡在实验性脓毒症和器官损伤中很突出。这些通路常在天然产物研究中被检测，但仅凭通路抑制并不能确定在感染期间的净获益。
3.2 NETs、内皮损伤与器官损伤
中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成具有情境依赖性，脓毒症中过多的NETs可促进内皮损伤、免疫血栓形成和肺损伤。因此，候选研究应将NETs和炎症读数与病原体清除、血管功能和器官特异性结局配对。
3.3 适应性免疫、免疫代谢与肠道屏障
淋巴细胞凋亡、PD-1/PD-L1及相关检查点、调节性细胞扩增、代谢耗竭和肠道屏障功能衰竭导致持续性免疫功能障碍。对于蒙医，这些领域在很大程度上仍属于假说生成阶段，因为直接的复方水平研究十分匮乏。
4 传统蒙医：药理学基础与免疫学相关性
传统蒙医是一种北亚民族医学体系，使用复杂处方和药材治疗以发热、呼吸道症状、胃肠道紊乱、炎症和全身衰退描述的疾病。其制剂含有化学多样性化合物，包括黄酮类、酚类、生物碱、萜类和多糖。三个特征证明了一个集中的研究议程是合理的：命名复方的民族医学用途、在炎症和器官损伤模型中的初步药理学，以及在定义的脓毒症相关终点上测试标准化多组分制剂的可能性。这些特征支持候选药物优先排序，而非假设治疗优越性或临床疗效。
4.1 概念背景及其在现代解读中的局限性
在蒙医理论中，赫依、希拉和巴达干是用来描述平衡、体质和疾病的传统解释范畴。关于发热或全身性疾病的历史记载有助于解释为何某些复方被选用于涉及发热、呼吸窘迫、胃肠道紊乱或全身恶化的症状。这些范畴并未映射到细胞因子、免疫内型、代谢或脓毒症分期。不提出生物学同源性。它们仅作为民族医学理由被纳入；本综述中的所有机制解释均基于当代实验药理学和脓毒症免疫学。
4.2 什么算作蒙医相关证据？
证据沿两个独立维度组织：干预特异性和疾病模型直接性。这些类别旨在防止将药理学观察误认为是治疗体系的验证。命名复方证据具有最高的蒙医特异性。提取物或药材水平的证据可能识别有用的活性，但它不能确定完整复方的行为，并且仍然对来源、加工和提取方法敏感。在植物或医学传统中广泛分布的分离化合物被单独归类为非特异性成分水平证据。槲皮素、小檗碱、京尼平苷、没食子酸盐和类似化合物可能支持分子假说，但不被视为蒙医特异性证据。直接性不等同于研究质量。下文使用的A/B/C标签是描述接近脓毒症程度的自定义量表，而设计特征如随机化、盲法、样本量论证、剂量依据和结局选择则作为单独的局限性报告。
4.3 当前的药理学信号
最可重复的信号涉及先天炎症通路，特别是NF-κB和MAPK相关信号传导、细胞因子产生、髓系细胞浸润、氧化应激和急性肺损伤。那各布-9（Nagab-9）还在LPS诱导的肺损伤模型中减少了中性粒细胞浸润和NET相关标志物，而齐齐日干-8（Qiqirigan-8）影响了肥胖中的脂质代谢和炎症参数。这些模型仍然是间接的。大多数不包括活菌感染、多微生物脓毒症、延迟治疗、病原体负荷、生存率、晚期免疫抑制或患者来源的免疫表型分型。其中一些还依赖于预处理设计或网络药理学预测，这些需要独立的实验验证。
4.4 代表性证据与批判性解读
表1分别列出了命名蒙药复方和提取物与非特异性成分。它记录了模型、主要观察结果、自定义直接性类别以及与脓毒症解释相关的主要设计或报告局限性。没有一种纳入的制剂目前满足A级标准，即直接的脓毒症特异性证据。因此，该表应被视为候选和空白图谱，而非经过验证疗法的等级或正式的GRADE、OCEBM或偏倚风险评估。
4.5 通路导向综合的范围
后续章节集中在至少可以指定一个合理候选联系的领域。适应性免疫、检查点生物学、免疫代谢和微生物群介导的效应被明确认定为假说生成阶段，因为这些领域的复方水平证据缺失。自定义直接性量表：A级，来自基于感染的脓毒症模型、脓毒症患者衍生系统或具有脓毒症相关结局的临床研究的证据；B级，来自内毒素、非脓毒症炎症、器官损伤或代谢模型的间接证据；C级，无脓毒症验证的探索性非特异性成分或体外证据。这些标签描述的是直接性，而非方法学质量。设计/报告局限性另行列明。图2将这些观察结果置于通路框架内，同时保持相同的证据边界。该图旨在指导可检验的实验。它并未确定多组分制剂能够恢复全身免疫稳态，也未确定在一个组织中观察到的效果能否跨脓毒症内型转化。
5 蒙医药对脓毒症先天免疫的潜在影响
先天免疫是最有支持的切入点，因为现有的复方和提取物研究主要测量巨噬细胞、中性粒细胞、细胞因子、氧化或组织损伤反应。除非评估基于感染的脓毒症结局，否则证据仍为B级。
5.1 单核细胞/巨噬细胞为中心的炎症调控
单核细胞和巨噬细胞通过NF-κB、MAPK、炎症小体和代谢程序参与抗菌防御和炎症性组织损伤。因此，解读需要的不仅仅是循环细胞因子的减少。达如奇颗粒显示出抗炎活性；HHQG在四氯化碳（CCl4）诱导的肝损伤中减少了单核细胞/巨噬细胞浸润；苍耳子（蒙古种）馏分在类风湿关节炎中改变了M1巨噬细胞极化。这些结果确定了髓系通路的后续研究方向，但未证明在感染驱动的脓毒症中的疗效。
5.2 中性粒细胞失调与免疫血栓形成
中性粒细胞通过吞噬作用、脱颗粒、活性氧（ROS）和NETs控制病原体，而过多的NETs促进内皮损伤和免疫血栓形成。因此必须同时测量抗菌和组织损伤结局。那各布-9在LPS诱导的急性肺损伤中减少了中性粒细胞浸润和NET相关标志物Ly6G及瓜氨酸化组蛋白H3，涉及SRC/ERK1/2/STAT3信号传导。这是一个复方特异性的药理学信号，但非感染性内毒素模型未能确定对微生物清除、生存率或晚期免疫抑制的影响。
5.3 树突状细胞功能障碍与先天-适应性免疫协调
树突状细胞丢失和抗原呈递受损导致脓毒症相关免疫麻痹。在所绘制的蒙医文献中，没有研究直接检测树突状细胞数量、抗原呈递或T细胞启动。声称恢复先天-适应性协调的说法为时过早。
5.4 炎症小体激活与细胞焦亡
NLRP3激活和细胞焦亡导致脓毒症相关组织损伤。尚无绘制的命名复方在基于感染的脓毒症中接受过细胞焦亡测试。槲皮素在小胶质细胞神经炎症模型中调节了NLRP3-线粒体自噬轴。由于槲皮素分布广泛且模型与脓毒症无关，该发现仅保留在非特异性成分类别中。
5.5 内皮损伤、组织浸润与器官功能障碍
内皮激活和血管屏障功能衰竭是脓毒症的核心，但所绘制的蒙医研究未在基于感染的模型中直接评估内皮功能、微血管灌注或凝血。
5.6 免疫代谢与肠道先天免疫界面
代谢状态和肠道屏障塑造先天免疫行为。齐齐日干-8改变了肥胖中的脂质代谢和炎症，而巴特尔-7在沙门氏菌肠炎和LPS刺激的巨噬细胞中进行了研究。这些制剂为免疫代谢和肠道屏障实验提供了候选特异性的起点，但两项研究均未证明对脓毒症免疫代谢的纠正或预防全身性微生物移位。
6 适应性免疫中的假说生成领域
6.1 淋巴细胞存活与检查点生物学
淋巴细胞凋亡和PD-1/PD-L1、TIM-3、LAG-3及CTLA-4信号增加导致脓毒症相关免疫功能障碍。这些通路具有临床相关性，但尚未对所绘制的蒙药复方进行直接检验。一项可靠的研究应结合淋巴细胞存活、检查点表达、增殖、细胞因子产生、微生物清除和生存率，跨越定义的时间点。在此类数据出现之前，适应性免疫恢复应被描述为一个研究问题，而非预期效果。
6.2 调节性细胞平衡与适应性恢复
调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）及Th17/Treg动态是时间依赖性的，既可能是保护性的也可能是有害的。不能假定这些群体的广泛增加或减少是有益的。所绘制文献中没有复方水平的研究测量了这些群体或其抑制功能。因此，候选研究应从免疫表型分型和功能测定开始，而非仅依靠通路预测。
7 免疫代谢：候选特异性问题
脓毒症改变糖酵解、线粒体呼吸、乳酸处理和髓系及淋巴细胞中的营养感应。齐齐日干-8是最直接相关的命名候选药物，因为它在肥胖模型中影响了脂质代谢和炎症参数，尽管该模型并未重现脓毒症代谢衰竭。后续应在基于感染的脓毒症中使用代谢流、线粒体功能、靶向代谢组学、免疫细胞表型分型、病原体负荷和生存率来测试齐齐日干-8及化学定义馏分。AMPK、mTOR、HIF-1α、SIRT1和Nrf2应被视为可测试的靶点，而非已确立的机制。
8 肠道微生物群-免疫轴与黏膜屏障
8.1 相关性与当前证据
肠道损伤、菌群失调、改变的微生物代谢产物和移位可放大脓毒症中的全身炎症和器官功能障碍。尽管许多蒙药制剂口服给药，但所绘制的没有研究直接证明脓毒症中微生物群依赖性的获益。
8.2 候选特异性研究
巴特尔-7是肠道起源感染模型的逻辑候选药物，因为它已在沙门氏菌肠炎中进行过研究。齐齐日干-8可考虑用于代谢内型研究。实验应区分直接抗炎效应与微生物群介导的效应，并包括屏障通透性、活菌移位、微生物代谢产物、免疫表型和生存率。
9 器官特异性免疫损伤与可能的干预点
9.1 脓毒症相关急性肺损伤
肺部导向的证据是最大的复方特异性集群。浩尔嘎地-9、那各布-9、孟弗鲁和祁州漏芦花序提取物在LPS诱导的ALI模型中减少了炎症或组织学损伤。这些是内毒素或预处理研究，而非基于感染的肺炎或多微生物脓毒症，且未确定病原体清除或生存获益。
9.2 脓毒症相关急性肾损伤
脓毒症相关急性肾损伤涉及炎症、内皮、线粒体和细胞焦亡机制。尚无绘制的蒙药复方在该背景下得到直接评估；肾脏导向的主张应保持前瞻性。
9.3 肝损伤与免疫代谢紊乱
HHQG在CCl4诱导的急性肝损伤中减少了单核细胞/巨噬细胞浸润和p38/JNK相关信号传导。这支持一个肝脏损伤候选通路，但化学损伤不能再现感染、脓毒症药代动力学或全身免疫功能障碍。
9.4 肠道损伤与远端器官放大
巴特尔-7和齐齐日干-8为肠道和代谢研究提供了间接起点。它们的相关性应在肠道起源脓毒症中进行测试，终点包括屏障功能、细菌移位、免疫和远端器官结局。
9.5 内皮功能障碍与心血管损伤
所绘制的蒙医研究未在脓毒症中直接评估内皮通透性、微血管灌注或免疫血栓形成。这仍然是一个证据空白，而非已得到支持的机制。
10 局限性与蒙医特异性研究议程
表2整合了前述局限性和路线图表。它将每个证据空白与命名的蒙药制剂、所需实验和进展标准联系起来。
10.1 证据直接性与实验严谨性
当前证据以内毒素、非脓毒症器官损伤、炎症、代谢和体外模型为主。未来的动物研究应预先指定随机化、分配隐藏、盲法、样本量论证、剂量依据、排除标准和不良事件报告，遵循ARRIVE原则。未来的系统性综合应使用基于方案的偏倚风险工具，如SYRCLE，而非事后将本叙述性图谱呈现为正式的证据确定性等级。
10.2 复方特异性优先事项
那各布-9、浩尔嘎地-9、孟弗鲁和祁州漏芦花序提取物应首先在肺炎衍生或多微生物脓毒症中进行测试，因为它们目前的证据集中在肺部和内毒素方面。达如奇和HHQG需要更明确的模型和化学表征。巴特尔-7适用于肠道起源感染和屏障研究，而齐齐日干-8更适合免疫代谢内型。
10.3 标准化、药理学与安全性
每个候选药物应具备认证的来源材料、制造细节、定量化学标记物、批次验收标准和稳定性数据。在提出疗效主张之前，应在脓毒症条件下研究药代动力学、组织暴露、器官毒性和草药-药物相互作用。
10.4 临床转化的顺序安排
临床试验不应以广泛的II/III期疗效声明开始。候选药物只有在基于感染的模型中显示出可重复的获益且不损害病原体清除之后，才能进入下一步，随后进行人体药理学和安全性评估。早期试验应在生物标志物定义的人群中评估标准化的辅助治疗，而非独立的抗脓毒症治疗，并预设免疫和临床终点。
11 结论
蒙医为脓毒症研究提供了几个复方和提取物水平的候选药物，特别是在肺损伤、髓系炎症、肠道起源感染和免疫代谢方面。最强的信号涉及那各布-9、浩尔嘎地-9、孟弗鲁、HHQG、巴特尔-7、齐齐日干-8、达如奇和祁州漏芦花序提取物，但所有这些在基于感染的脓毒症方面仍然是间接的。因此，适当的结论是有限的：当前的研究识别了药理学线索和可测试的机制，而非治疗疗效。进展取决于候选药物特异性的化学标准化、严格的基于感染的模型、病原体和生存结局、药代动力学和安全性数据，以及生物标志物指导的人体研究。非特异性成分应保持为支持性的机制观察结果，而非蒙医作为一个独特治疗体系的证据。
