儿童小纤维神经病自身免疫性病因的证据：临床表型、自身抗体与IVIG治疗转归

《Frontiers in Neurology》：Evidence of autoimmune etiology in children with small fiber neuropathy

　　

目的：小纤维神经病（small fiber neuropathy, SFN）正日益被认为是自主神经功能障碍（autonomic dysfunction）、感觉障碍（sensory disturbances）和神经病理性疼痛（neuropathic pain）的原因。尽管SFN既往被认为主要呈特发性（idiopathic），但成人自身免疫性SFN（autoimmune SFN）病例目前已被充分描述，而在儿童中仍研究不足。

方法：在这项回顾性病历回顾（retrospective chart review）中，研究人员识别了疑似自身免疫性病因的儿童SFN患者。SFN的诊断基于皮肤活检（skin biopsy）的表皮神经纤维密度（epidermal nerve fiber density, ENFD）和/或汗腺神经纤维密度（sweat gland nerve fiber density, SGNFD）值，和/或定量催汗轴突反射试验（quantitative sudomotor axon reflex testing, QSART）。自身抗体（autoantibodies）采用Mayo Clinic Dysautonomia Panel和Washington University in St. Louis（WUSTL）Sensory Neuropathy Panel进行评估。

结果：共识别20例疑似自身免疫性病因的SFN患者。75%为女性，症状发生和诊断时的平均年龄分别为11.158岁和14.038岁。就诊症状包括胃肠（gastrointestinal, GI）症状（60%，n=12）、神经/感觉（neurological/sensory）症状（40%，n=8）和体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardic syndrome, POTS）（40%，n=8）；35%（n=7）以症状组合就诊。45%（n=9）检出IgM TS-HDS抗体，25%（n=5）检出IgG成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3）抗体，5%（n=1）检出两种抗体，5%（n=1）检出神经节乙酰胆碱受体（ganglionic acetylcholine receptor）抗体。合并自身免疫病包括克罗恩病（Crohn’s disease）（n=1）和干燥综合征（Sj?gren’s syndrome）（n=3）。QSART异常发现见于6例中的5例，GI动力研究异常见于11例中的10例。12例患者接受静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治疗超过3个月，其中10例（83%）报告症状负担改善或症状完全缓解。

结论：儿童SFN通常表现为POTS、神经和GI症状的组合。该研究证明存在潜在自身免疫性病因，其依据为可识别的自身抗体以及至少3个月IVIG治疗后观察到的临床改善。

小纤维神经病（small fiber neuropathy, SFN）是主要累及Aδ纤维和无髓C纤维的周围神经病，可引起神经病理性疼痛、感觉改变、出汗变化、体位性低血压以及肠道和膀胱功能障碍。既往已知糖尿病、营养缺乏、遗传性钠通道病、血色病以及化疗或慢性酒精使用等毒性暴露与SFN相关，但多数SFN病例仍为特发性或隐源性。近年来，自身免疫作为隐源性SFN病因受到越来越多关注。成人研究中，IgM抗三硫酸肝素二糖（trisulfated heparan disaccharide, TS-HDS）抗体和IgG抗成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3）抗体与SFN相关，神经节乙酰胆碱受体（ganglionic acetylcholine receptor, gAchR）抗体也可能参与自主神经功能障碍；成人SFN患者中干燥综合征（Sj?gren’s syndrome）、结节病等自身免疫病发生率较高。然而，儿童SFN报道不足、研究不足，且缺乏统一诊断标准，尤其缺乏18岁以下儿童正常ENFD值，导致误诊、污名化和诊断延迟。研究人员此前已描述儿童SFN的GI表现，本研究旨在进一步刻画儿童SFN临床表现，并提供支持潜在自身免疫性病因的证据。

研究人员在Orlando Health Arnold Palmer Hospital for Children机构审查委员会批准下，对来自Child Neurology Clinic at the Orlando Health Children’s Neuroscience Institute和Orlando Health Center for Digestive Health and Nutrition at Arnold Palmer Hospital for Children的患者进行回顾性病历回顾。纳入条件为诊断SFN时年龄0–21岁，并确认存在自身免疫性自身抗体或合并自身免疫病。研究人员收集人口学、临床特征、诊断检测及随访资料。SFN诊断依据ENFD和/或SGNFD皮肤活检及/或QSART；自身抗体检测采用Mayo Clinic Dysautonomia Panel和Washington University in St. Louis（WUSTL）Sensory Neuropathy Panel；遗传检测采用Invitae Comprehensive Neuropathies panel和/或全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）；GI动力评估包括胃排空扫描、SITZMARKS^?定时腹部转运研究及测压；POTS依据倾斜试验或体位生命体征诊断。IVIG标准方案为1 g/kg连续2天，随后每28天1 g/kg。分析以描述性统计为主。结果表明，儿童SFN常表现为POTS、神经和GI症状组合，存在可识别自身抗体，且至少3个月IVIG治疗后多数报告改善，提示潜在自身免疫性病因并可能具有治疗意义；但研究受选择偏倚、无对照组、回顾性设计及样本量小限制，IVIG作用仍需随机对照试验验证。

关键技术方法概括：研究人员采用回顾性病历回顾，样本来自美国Orlando Health Arnold Palmer Hospital for Children的Child Neurology Clinic at the Orlando Health Children’s Neuroscience Institute及Orlando Health Center for Digestive Health and Nutrition at Arnold Palmer Hospital for Children，纳入0–21岁、诊断SFN且疑似自身免疫性病因者。主要方法包括标准化实验室筛查；Mayo Clinic Dysautonomia Panel与Washington University in St. Louis（WUSTL）Sensory Neuropathy Panel自身抗体检测；Invitae Comprehensive Neuropathies panel和/或WES；远端小腿和外侧大腿3-mm皮肤活检测ENFD；QSART；GI动力检查如胃排空、SITZMARKS^?和测压；倾斜试验或体位生命体征评估POTS；IVIG 1 g/kg连续2天、随后每28天1 g/kg。分析采用描述性统计。

3.1 人口学特征和表现：共识别20例疑似自身免疫性病因的SFN患者，75%为女性，平均诊断年龄14.04岁，平均症状发生年龄11岁，症状发生至诊断平均间隔2年，最长9年。急性起病见于55%，渐进起病见于45%。就诊时GI症状占60%，体位性头晕或POTS占40%，神经症状占40%，约35%以两种或以上症状组合就诊。

3.1.1 胃肠症状：便秘最常见，占50%，其次为腹痛30%、恶心25%、早饱15%、呕吐10%。11例接受GI动力测试，其中10例有一项或多项异常，共21项研究，18项异常，提示不同程度GI动力障碍。

3.1.2 神经症状：初始以感觉或神经相关症状就诊者占40%，后续另有10例出现感觉缺陷，最终18/20例（90%）出现感觉改变。18例中，10例麻木和刺痛，14例神经病理性疼痛，6例同时有神经病理性疼痛及麻木刺痛，4例非神经病理性疼痛。长度依赖性和非长度依赖性各9例。远端小腿感觉受损4例，针刺觉受损4例，中线分裂2例且伴同侧无力。非典型表现包括1例持续左侧无力和1例急性发作性无力持续数分钟至数小时。

3.1.3 POTS/体位性头晕：8例以体位性头晕就诊并诊断POTS，其中2例经倾斜试验，6例经体位生命体征变化；另1例在病程中发展为POTS。

3.1.4 精神症状：11/20例在SFN诊断时有情绪和行为问题，包括4例焦虑、3例重性抑郁、2例混合焦虑和抑郁、1例注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactive disorder, ADHD）、1例未特定进食障碍。

3.1.5 膀胱症状：3例报告膀胱充盈感受损和充溢性尿失禁。

3.1.6 头痛：9例报告头痛并符合偏头痛标准；8例在自主神经功能障碍症状后出现头痛；1例在自主神经症状前有不符合偏头痛的头痛；无患者报告持续性姿势-知觉性头晕（persistent postural-perceptual dizziness, PPPD）。

3.2 诊断性检查：3.2.1 自主神经测试：6例完成QSART，5例结果提示SFN；接受倾斜试验的2例均诊断POTS。3.2.2 实验室检测：标准化实验室检查中显著结果包括ESR升高及ANA、TPO、甲状腺球蛋白抗体阳性；异常结果包括ANA 1例、ESR 3例、TPO抗体1例、C₃/C₄ 1例、叶酸1例、维生素D 1例、PLP 1例、吡哆酸2例、CRP 1例。3.2.3 皮肤活检：18/20例ENFD低于18岁报告范围（女性11.9，男性10.9）；较高值者中，1例QSART异常提示SFN，另1例小腿ENFD为12.68，仍远低于年龄预期并诊断SFN。3.2.4 抗体和合并自身免疫病：IgM TS-HDS抗体10例，IgG FGFR3抗体6例，两者均阳性1例；1例神经节神经元乙酰胆碱受体抗体（AchR N-ganglionic Ab）阳性；1例肌无力阻断抗体短暂阳性但未出现肌无力症状。3例合并干燥综合征：1例先诊断干燥综合征后出现神经病症状，2例先出现神经病后诊断干燥综合征；1例在SFN起病时克罗恩病未控制。3.2.5 合并神经和肌肉骨骼诊断：包括Muckle–Well’s综合征1例、癫痫2例、Tourette’s综合征1例、儿童交替性偏瘫1例、良性关节过度活动2例、EDS 1例。3.2.6 遗传检测：11例接受遗传检测，10例WES，1例Invitae神经病 panel；未发现致病性神经病相关基因，但2例RANBP2意义未明变异，1例RYR1致病变异，另1例CACNA1A和CACNA1S变异。

4 IVIG治疗和结局：15例启动IVIG，12例完成至少3个月，3例不足3个月。12例中10例临床改善。疗程3–21个月，平均8.67个月，中位6个月；总剂量4–22 g/kg，中位7 g/kg。改善情况：疼痛/麻木/刺痛12例中10例（83%），GI症状10例中8例（80%），POTS 6例中5例（83%），膀胱症状2例中1例（50%），总计12例中10例（83%）。改善评估基于病史、自报症状和随访体检。头痛8例中7例改善，长度依赖性感觉症状3/3改善，非长度依赖性9例中7例改善。1例合并干燥综合征者在IVIG后症状完全缓解，包括无力和左侧偏身麻木；GI症状者中1例严重自主神经障碍和全结肠动力障碍者结肠动力恢复，从全肠外营养（total parenteral nutrition, TPN）转为经胃空肠管满足50%营养需求；POTS 6例中5例改善。仅1例重复ENFD，左大腿由7.31升至14.43，小腿由5.14升至12.5，6个月IVIG后由符合SFN转为不符合SFN。

4.1 IVIG副作用：12例中10例出现不良事件。最严重为首次IVIG输注后肥大细胞活化综合征，表现为严重低血压和呼吸衰竭，经脱敏方案后其余治疗耐受良好。9/12例出现无菌性脑膜炎，轻度1例、中度6例、重度2例；轻度无需干预，中度予水化、3天激素、法莫替丁、苯海拉明、布洛芬/对乙酰氨基酚，重度需住院并将后续IVIG分两次输注。

4.2 随访：随访时间3–47个月，中位22个月。

讨论部分总结：SFN在儿童中日益被认为是疼痛、自主神经功能障碍和感觉障碍的原因；既往部分患者被误诊为功能性或特发性疼痛综合征，包括纤维肌痛或放大性肌肉骨骼疼痛综合征（amplified musculoskeletal pain syndrome, AMPS）。缺乏通用诊断标准和临床医生认识不足导致误诊、污名化和诊断延迟；本组平均诊断延迟2年，最长9年，可能促成症状进展和生活质量下降。识别复杂多变的症状组合是诊断关键：起病时最常见GI功能障碍、神经症状和体位性头晕，病程中感觉问题见于90%。许多症状易被其他诊断掩盖，如中线分裂偏身感觉障碍曾被诊断功能性神经疾病（functional neurologic disorder, FND），GI症状被归因于EDS、良性关节过度活动或POTS，膀胱症状也易被忽视；疼痛和感觉症状可呈长度依赖或非长度依赖。疾病起病和进展高度可变，急性/亚急性起病曾被推测为自身免疫病因指标，但本组未观察到该表现占优势。自身免疫作为SFN病因日益受重视，本研究IgM TS-HDS抗体见于50%，IgG FGFR3抗体见于30%，并合并干燥综合征和克罗恩病；IVIG治疗后12例中多数改善，且1例重复活检ENFD正常化，可能支持潜在自身免疫性病因并提示IVIG潜在治疗作用。小直径神经纤维具有再生能力，及时诊断和治疗可能降低总体发病率。局限性包括选择偏倚、无对照组、回顾性设计、缺乏客观严重度和反应数据、样本量小（n=20），因此抗体临床意义及IVIG疗效仍不明确，需随机对照试验和客观结局指标验证。诊断方面，儿童SFN仍因缺乏明确标准及18岁以下正常ENFD值而具有挑战；本研究以左小腿ENFD低于18岁以上年龄和性别调整第5百分位诊断SFN，若临床提示SFN但ENFD高于第5百分位，则用QSART辅助；1例需结合文献判断其ENFD仍异常后诊断。研究结论翻译：儿童SFN通常表现为POTS、神经和GI症状的组合。该研究证明存在潜在自身免疫性病因，其依据为可识别的自身抗体以及至少3个月IVIG治疗后观察到的临床改善。