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背景与目的：医源性脑淀粉样血管病（iCAA）很可能由医疗操作传播β-淀粉样蛋白所致，是一种罕见但特征明确的脑淀粉样血管病（CAA）亚型，全球确诊患者数量持续上升。然而，由于该病相对近期才被认识，关于其长期结局和预后的数据十分匮乏。因此，本研究旨在调查诊断为iC
背景与目的：医源性脑淀粉样血管病（iCAA）很可能由医疗操作传播β-淀粉样蛋白所致，是一种罕见但特征明确的脑淀粉样血管病（CAA）亚型，全球确诊患者数量持续上升。然而，由于该病相对近期才被认识，关于其长期结局和预后的数据十分匮乏。因此，本研究旨在调查诊断为iCAA患者的临床疾病进展。
方法：在对较大规模iCAA病例系列（n≥5）进行系统性文献检索后，研究人员纳入了来自4个欧洲国家（奥地利、意大利、荷兰和英国）符合改良Queen Square标准中可能或很可能的iCAA的患者。关注的临床结局包括症状性脑出血（ICH）、凸面蛛网膜下腔出血（cSAH）、末次随访时的认知状态以及死亡率。研究人员采用Cox回归分析探讨与这些结局事件相关的临床变量。
结果：研究共纳入82例患者（59.8%为男性，中位发病年龄50岁，中位暴露潜伏期39年）；50%的患者初始表现为ICH，32.9%表现为cSAH/短暂性局灶性神经发作。在中位3.8年（四分位距IQR 1.8–5.9；总随访385人-年）的随访期间，共发生74次症状性ICH，相当于首次发病后每100人-年发生19.2次。初始表现为ICH的患者与其他表现者相比，复发ICH的风险更高（风险比HR 3.14，95%置信区间CI 1.55–6.33，p=0.001），复发率为每100人-年24.6次（95% CI 18.2–32.6）。以脊柱手术为暴露因素的患者（n=24）与脑部手术或栓塞治疗患者相比，ICH发生率更低（HR 0.34，95% CI 0.13–0.87，p=0.02）。随访期间有6例患者（7.3%）死亡（其中3例初始表现为ICH，3例为cSAH）。在末次可获取的认知评估（中位时间距首次发病1.9年）中，42例患者（51.2%）记录到认知障碍。
讨论：在经历漫长的假定暴露潜伏期后，诊断为iCAA的患者后续发生症状性ICH的比例很高（年风险约20%），其中初始表现为ICH以及因脑部而非脊柱手术暴露的患者复发风险最高。尽管ICH发生频率高，但死亡率较低。
论文解读文章
一、研究背景与问题
医源性脑淀粉样血管病（iCAA）是一种近年来逐渐被认识的罕见脑淀粉样血管病（CAA）亚型，其病因被认为是通过医疗操作，特别是涉及尸体硬脑膜材料的神经外科手术，传播了β-淀粉样蛋白（Aβ）病理。自2019年首例临床报告以来，全球多个中心陆续发现了iCAA患者队列，并提出了相应的诊断标准。鉴于尸体硬脑膜移植物（如Lyodura）在20世纪70年代至90年代初被广泛使用，而iCAA临床表现的中位潜伏期约为35–40年，预计未来几年将持续有新发症状的患者被识别。
然而，由于iCAA的发现时间相对较短，现有研究受限于样本量小、随访时间不足，导致对其长期预后和自然病史的证据十分有限。个别小型病例系列可能存在确定偏倚。因此，为了填补这一知识空白，本研究旨在通过一项国际多中心队列研究，系统性地调查iCAA患者的临床结局，包括脑出血（ICH）和凸面蛛网膜下腔出血（cSAH）的发生率、认知功能状态以及死亡率。
二、主要技术方法
研究人员从先前参与iCAA磁共振成像（MRI）特征合作研究的中心中，筛选出已发表过包含≥5例iCAA患者病例系列的4个欧洲国家（奥地利、意大利、荷兰和英国）的中心，邀请其参与此项多中心研究。研究纳入符合改良Queen Square标准中“很可能”或“可能”iCAA诊断的患者，并要求所有患者至少具备2处出血性病变。各中心使用标准化病例报告表收集人口学变量、假定暴露细节、临床表现、诊断性检查以及纵向随访数据。随访计划通常包括每年一次的临床和神经影像学门诊评估。结局事件包括ICH（复发）、cSAH、认知状态变化和死亡率。认知评估工具在各中心间不完全统一，但通常包含蒙特利尔认知评估量表（MoCA）或全面的神经心理学评估。统计分析采用描述性统计、卡方检验、t检验或非参数检验，并使用Cox回归分析评估与（复发性）ICH风险相关的潜在因素。
三、研究结果
1. 研究队列特征
研究最终纳入82例患者（59.8%为男性）。中位暴露年龄为8岁（四分位距IQR 3–20岁）。暴露事件类型包括：幕上脑部手术（44例，53.7%）、幕下脑部手术（10例，12.2%）、脊柱手术（24例，29.2%）以及头颈部血管栓塞术（4例，4.9%）。37.8%的患者符合“很可能”iCAA标准，62.2%符合“可能”iCAA标准。
2. 临床表现
患者中位发病年龄为50岁（IQR 43–60岁），从暴露事件到首次临床表现的中位潜伏期为39年（IQR 35–42年）。最常见的首发事件是自发性ICH（41例，50%），其次是cSAH/短暂性局灶性神经发作（TFNE）（32.9%）、癫痫发作（7.3%）和认知衰退（3.7%）。另有5例（6.1%）患者是在因其他原因进行的神经影像学检查中偶然发现的。
3. 随访期间的疾病进展
中位随访时间为3.8年（IQR 1.8–5.9年），总随访时长为385人-年。14.6%的患者失访。在随访期间，除了41次ICH首发事件外，还发生了74次新的复发性ICH事件，发生在41例患者中。在整个队列中，iCAA诊断后随访期间的ICH发生率为每100人-年19.2次（95% CI 15.5–23.9），而在以ICH为首发症状的患者中，该比率高达每100人-年24.6次（95% CI 18.2–32.6）。此外，观察到12次新发cSAH事件（发生于10例患者），发生率为每100人-年3.1次（95% CI 1.6–5.5）。随访期间共有6例患者（7.3%）死亡，其中3例死于复发性ICH，3例死因不明。在认知结局方面，末次认知评估（中位时间距首次发病1.9年）显示，42例患者（51.2%）存在认知障碍。
4. 与复发性ICH相关的因素
Cox回归分析显示，年龄和性别与复发性ICH事件无显著关联。以脊柱手术为暴露因素的患者，其ICH复发率仅为每100人-年5.4次（CI 2.1–11.4），风险显著低于接受脑部手术或栓塞治疗的患者（风险比HR 0.34，95% CI 0.13–0.88，p=0.02）。在比较脊柱手术与不同脑部手术（幕上、幕下）及栓塞组时，各组在潜伏期、可用随访时长、确认使用硬脑膜补片比例以及“很可能”iCAA诊断率方面均无差异。幕上与幕下脑部手术患者之间的ICH复发风险也无差异（HR 0.81，95% CI 0.28–2.32）。
初始表现为ICH的患者，其后续发生（复发）ICH的风险是其他首发表现患者的3倍以上（HR 3.14，95% CI 1.55–6.33，p=0.001）。值得注意的是，5例偶然诊断的无症状患者在总计25人-年的随访期内未发生任何ICH事件。此外，“很可能”与“可能”iCAA患者之间的ICH发生风险未见差异（p=0.70）。
四、讨论与结论
本研究是目前最大规模的iCAA自然病史队列研究，证实了症状性iCAA患者具有极高的ICH发生率。在长达35–45年的无症状潜伏期后，进入症状期的患者每年约有20%的风险发生ICH，这一比率是散发性CAA相关ICH的2–3倍。这一发现支持了CAA出血风险并非随时间均匀分布，而是在特定高风险阶段急剧升高的假说。
有趣的是，尽管ICH事件频繁，但本队列的死亡率却相对较低（仅7.3%），远低于一般人群创伤性ICH的死亡率。研究人员认为可能的原因包括：iCAA患者更年轻、合并症更少；其ICH可能具有体积较小、位于皮质或脑回内的特点，预后较好；以及最严重的出血事件可能导致患者在确诊前即死亡，从而产生生存偏倚。
关于暴露类型的影响，脊柱手术患者发生ICH的风险仅为脑部手术或栓塞患者的约三分之一。结合既往观察到的幕上手术后出血性病灶常位于同侧半球的发现，这表明暴露方式及其与大脑的解剖邻近性，或Aβ种子到达脑血管系统的途径，对后续出血风险具有重要影响。一种可能的解释是，原始手术造成的组织损伤可能增加了后期在Aβ病理存在下的出血易感性；另一种基于类朊病毒“株”概念的假说则认为，从较远部位（如脊柱）传播的Aβ聚集体可能经历了不同的选择压力，最终占主导地位的“株”引起颅内出血的倾向较低。
除了出血事件，研究还发现超过一半的患者存在认知障碍。这可能与多次ICH造成的直接损伤有关，也可能源于CAA本身独立于ICH的血管病变对认知的影响，甚至可能与医源性传播的阿尔茨海默病病理有关。
研究结论：本研究进一步确立了症状性iCAA患者极高的ICH发生率（约每年20%）。这一风险既取决于暴露类型，也取决于首次临床事件的性质。其中，以脑部手术为暴露因素且以ICH为首发症状的患者，其ICH复发率最高。未来基于正在进行的国际iCAA登记处开展的更大规模、更长随访的研究，对于阐明和扩展本研究的发现将起到重要作用。
