《Frontiers in Physiology》：Environmental exposures and intergenerational cardiovascular risk: epigenetic reprogramming via parental exercise
心血管疾病（CVD）仍是全球死亡的主要原因。传统风险因素的谱系正迅速扩大，这在很大程度上由现代心血管暴露组（cardiovascular exposome）驱动。该综合暴露组涵盖环境危害、久坐生活方式及严重心理社会压力。临床管理已演变为整合系统以抵消这些威胁，但传统策略主要针对发病机制的中期和晚期。针对这一局限，现代研究已将重点转向代际效应。在分子层面，表观遗传调控（epigenetic regulation）可能构成亲代环境暴露与子代心血管易感性之间的关键机制联系。有害的亲代暴露可重塑生殖细胞、胎盘组织及发育中胎儿的表观遗传调控。相反，妊娠前或妊娠期间规律身体活动可能对这些生物学过程以及子宫内环境产生有利效应，从而赋予子代心血管健康潜在保护获益。因此，未来CVD预防和控制策略必须采用生命历程（life-course）视角。在生命早期主动优化表观遗传环境，具有从源头降低CVD负担的潜力。
1 引言
心血管疾病（CVD）仍是全球公共卫生挑战，也是全球死亡和伤残调整生命年损失的重要驱动因素。传统临床风险因素虽具价值，但难以完全解释总体心血管风险，残余心血管风险（residual cardiovascular risk）促使研究人员引入心血管暴露组概念。该暴露组强调环境危害、生活方式与心理社会压力在生命历程中的交互作用，并提示亲代环境与代谢状态可影响子代心血管及代谢易感性。表观遗传调控可能是连接亲代暴露与生殖细胞、胎盘及发育中胎儿分子改变的关键环节，也使CVD预防窗口前移至孕前和妊娠期。亲代运动作为可调控因素，可能通过调节子宫内环境、胎盘环境及精子相关分子谱影响子代心血管发育。
2 心血管暴露组与现代风险因素
传统CVD风险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟和肥胖，但城市化和环境转变重塑了风险范式。COVID-19大流行进一步显示，环境暴露可通过多重途径触发心血管损伤。SARS-CoV-2可经血管紧张素转换酶2（ACE2）受体侵入心肌细胞和内皮细胞，引起微循环障碍、系统性炎症、病毒性心肌炎和血栓风险；隔离和活动限制又通过体力活动减少、饮食紊乱、睡眠障碍、焦虑和抑郁等途径持续损害心血管系统。由此，环境危害、生活方式因素和心理社会压力构成现代心血管暴露组的三个核心组分。
2.1 环境危害
物理和化学环境可深刻调节心血管健康。病原微生物、重金属、交通污染物、噪声和极端温度等环境危害，主要通过直接毒性损伤通路和神经内分泌应激通路促进CVD。直接毒性通路中，病原体、重金属和交通尾气进入体循环后可直接攻击心血管组织，触发氧化应激和炎症级联；慢性病原暴露可通过分子模拟引起免疫交叉反应，重金属和尾气可经“离子模拟”干扰钙信号和线粒体能量产生，一氧化碳（CO）可损害氧运输并促进血栓并发症。神经内分泌通路中，交通噪声、极端温度及特定化学污染物可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感-肾上腺-髓质（SAM）轴，升高心率、引起外周血管收缩和血压升高，增加心肌氧耗，并促进病理性心室重构和动脉粥样硬化斑块不稳定。两类通路可协同放大病理结局。
2.2 生活方式因素
当代行为模式以超加工食品摄入、昼夜节律紊乱、体力活动不足和成瘾物质滥用为特征。超加工食品可破坏肠道屏障、诱导肠道菌群失调，使脂多糖和氧化三甲胺等进入体循环，驱动低度炎症、泡沫细胞形成和血栓形成。睡眠时长、质量和规律性与心血管结局相关；睡眠不足可维持交感激活，经核因子-κB（NF-κB）通路促进白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白等释放，加重内皮功能障碍；阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）引起间歇性缺氧和活性氧（ROS）增多；睡眠-觉醒节律紊乱可扰动CLOCK和BMAL1等核心时钟基因，并改变血小板聚集性。久坐可减弱肌因子信号和下肢血流，降低剪切应力刺激及内皮源性一氧化氮（NO）生成。烟草、电子烟和酒精则通过氧化应激、NO生物利用度下降、交感激活、心律失常、心肌钙稳态和线粒体呼吸链扰动等机制损害心血管。
2.3 心理社会压力
慢性压力、抑郁、社会隔离和孤独是CVD独立危险因素，并通过脑-心轴汇聚。慢性心理痛苦可驱动杏仁核代谢过度激活，经神经-造血轴促进骨髓造血干细胞增殖和促炎细胞因子释放，引起血管炎症和斑块不稳定。持续HPA轴和交感激活可将心理压力转化为器质性心血管损伤。心理压力还可扰乱儿茶酚胺和皮质醇稳态，导致心动过速、血压升高、内脏肥胖和胰岛素抵抗，并抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性。抑郁时心率变异性降低和压力反射敏感性减弱可增加致死性心律失常易感性；社会隔离可触发保守转录反应，上调白细胞促炎基因及单核细胞Toll样受体4（TLR4）表达，进而扰乱脂质代谢。
3 CVD管理策略
鉴于心血管暴露组的广泛影响，当代防治策略正从单靶点干预转向多层级、整合性风险管理框架，覆盖生活方式改善至分子靶向调控。
3.1 生活方式管理
3.1.1 饮食模式优化
优化饮食模式是CVD预防的基础干预。临床营养已从限制特定营养素转向重塑整体膳食模式。地中海饮食和DASH饮食证据较多。地中海饮食富含多酚抗氧化剂和单不饱和脂肪酸，可靶向慢性血管炎症、调节脂质代谢、稳定动脉粥样硬化斑块并降低全因死亡率。DASH饮食以高钾低钠为特征，可促进尿钠排泄、增强NO生物利用度，改善血压并降低心室后负荷。个体化干预中，血压管理者可优先考虑DASH饮食，而脂质代谢、血管炎症和长期心血管事件预防方面地中海饮食更具潜力。
3.1.2 科学运动处方
规律运动是心血管预防和康复的基石，但需避免剧烈运动触发急性心血管事件。现代心脏康复强调经专业医学评估制定科学、安全、个体化运动处方。高强间歇训练（HIIT）可改善适宜患者的心肺适能，包括峰值摄氧量（VO
2peak），但心律失常风险较高者需运动测试和临床监测。抗阻训练可通过增加骨骼肌质量和力量改善基础代谢率、胰岛素敏感性和体成分，间接减轻心血管代谢负担。指南建议健康成人和许多稳定CVD患者每周至少150分钟中等强度有氧运动，并根据临床状态和运动目标加入抗阻训练。CVD患者运动处方需依据疾病特征、功能能力和运动风险定制。
3.1.3 戒烟限酒
戒烟限酒可从源头减轻血管内皮、心肌电生理和系统性炎症损伤。戒烟可降低循环CO和促炎细胞因子水平，改善内皮依赖血管舒张并减缓动脉粥样硬化进展；与持续吸烟者相比，戒烟者在五年内CVD风险显著降低，任何时间点戒烟均与心血管结局和生存改善相关。单纯减少吸烟量并不产生有意义的心血管获益，临床应结合药物支持和行为咨询维持长期戒断。酒精方面，当代医学证据表明任何酒精摄入均增加心律失常和过早死亡风险，公共卫生共识建议习惯饮酒者减少摄入、不饮酒者不应开始饮酒，CVD患者完全戒酒最安全。临床应普遍筛查酒精使用，酒精使用障碍者可采用纳曲酮等神经递质调节药物联合心理社会干预。
3.1.4 压力管理与睡眠健康
现代心血管管理强调将压力干预和睡眠管理纳入常规治疗框架，以恢复神经内分泌稳态。认知行为治疗、正念冥想和瑜伽等心理社会干预可改善适应不良认知和压力症状，优化自主神经功能，改善心率变异性，稳定血压波动并降低心肌氧耗。高质量夜间睡眠是心血管自我修复的重要窗口，美国心脏协会已将睡眠健康纳入“生命必需8（Life’s Essential 8）”。OSA伴夜间缺氧者可应用持续气道正压治疗维持气道通畅；慢性失眠者不推荐长期依赖镇静催眠药，失眠认知行为治疗（CBT-I）为一线治疗。有效睡眠管理可稳定夜间血压波动。
3.2 药物治疗
当生活方式干预不足时，指南导向药物治疗对管理既定心血管风险和延缓疾病进展仍必不可少。降压、降脂、抗栓和心力衰竭药物可减轻血流动力学应激、动脉粥样硬化事件和复发性心血管并发症。当代药物治疗通过固定剂量复方制剂（polypill）等组合策略及针对更广泛心血管代谢功能障碍的治疗，进一步实现多维风险降低。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂具有超越降糖的心血管获益，包括减少心力衰竭相关终点和主要不良心血管事件。但无传统可调控风险因素者仍可发生心血管事件，提示需要针对标准风险管理之外决定因素的预防策略。
3.3 血运重建
对临床显著阻塞性冠状动脉疾病患者，当生活方式干预和药物治疗不能控制心肌缺血时，血运重建仍不可替代。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可快速恢复冠状动脉灌注，是急性冠脉综合征管理的重要策略；冠状动脉旁路移植术（CABG）对复杂或多支冠状动脉病变的适宜患者仍是重要选择。两种方式的选择依赖冠状动脉解剖、合并症负担、操作风险和预期长期临床获益的个体化评估。血运重建仅针对已形成的解剖病变，不能消除残余心血管风险上游的环境和代谢驱动因素。
3.4 新兴治疗策略
新兴再生和分子方法正在拓展CVD治疗选择。干细胞衍生制品正被研究用于促进血管生成、组织修复和调节局部炎症反应；生物材料系统被开发用于支持心脏组织修复和再生。基因治疗包括基因组编辑和碱基编辑，为靶向CVD关键遗传和代谢驱动因素提供机会，但脱靶效应、治疗持久性和长期安全性仍是转化挑战。靶向纳米递送系统可能改善药物、核酸和其他治疗剂的组织特异性和生物利用度，但临床转化仍依赖生物相容性、免疫原性和可规模化制造等问题的解决。总体而言，这些方法可改善既定心血管病理，而临床前疾病易感性预防仍需关注早期环境和发育决定因素。
4 代际效应与CVD早期干预
4.1 表观遗传调控与CVD
亲代环境暴露可影响表观遗传状态，并可能改变生殖细胞、胎盘组织和发育中子代的表观遗传调控，从而贡献于下一代心血管易感性。表观遗传修饰主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控影响基因表达，并受DNA甲基转移酶（DNMTs）、组蛋白乙酰转移酶（HATs）、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和微RNA（miRNA）生物合成酶等介导。候选基因和全表观基因组研究已发现与CVD风险相关的DNA甲基化模式；胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）位点DNA甲基化可影响转录调控，组蛋白修饰可重塑染色质结构，非编码RNA则参与心血管基因调控并与DNA甲基化和组蛋白修饰通路交互。
4.2 不良代际效应传递途径
亲代环境和健康状况与子代长期结局相关。母体暴露于环境危害、不健康生活方式和心理社会压力，以及父体孕前因素，可能改变生殖和发育表观遗传调控，进而贡献于代际心血管易感性。
4.2.1 环境危害与表观遗传编程
产前暴露于环境污染物与胎盘和子代组织表观遗传改变相关。母体妊娠期PM
2.5暴露与胎盘组织全局DNA甲基化降低相关；产前空气污染暴露与新生儿DNA甲基化特征改变及儿童血压、颈动脉内中膜厚度等心血管风险标志相关。产前金属和类金属暴露亦与子代组织表观遗传修饰相关，前瞻性出生队列中产前砷暴露与脐血DNA甲基化模式改变相关，围产期金属和类金属暴露与子代血压扰动等心血管表型相关。这些发现提示暴露驱动的表观遗传改变可能是连接产前环境与子代心血管易感性的途径之一。
4.2.2 不健康生活方式与代谢因素的表观遗传编程
母体孕期生活方式和代谢健康与子代表观遗传变异及健康表型相关。系统综述显示母体饮食、生活方式和体力活动与胎盘及脐血组织差异DNA甲基化和miRNA谱相关。孕前和孕期营养失衡可影响胎儿生长及后续代谢健康；母体肥胖与子代早期心脏结构和功能差异相关，包括左心室应变降低和室间隔厚度增加；妊娠期糖尿病也可促进子代不良心血管代谢表型。母体肥胖、血脂异常和妊娠期糖尿病与胎儿-胎盘单位表观遗传调控扰动相关。产前香烟烟雾和酒精暴露与胎盘及子代组织表观遗传和分子改变相关，产前酒精暴露可改变胎盘DNA甲基化、基因表达和血管特性，孕期吸烟与脐血胰岛素样生长因子2（IGF2）差异甲基化区甲基化差异相关。
4.2.3 心理社会压力与睡眠障碍的表观遗传编程
母体孕期心理社会压力可能通过母体-胎盘-胎儿内分泌和免疫通路影响子代发育及远期疾病易感性。在母-child队列中，产前感知压力与新生儿血DNA中核受体亚家族3C组成员1（NR3C1）甲基化及NR3C1和FKBP脯氨酰异构酶5（FKBP5）聚合甲基化模式相关，二者均为HPA轴调控核心基因。母体孕期睡眠模式亦可能与子代表观遗传和代谢表型相关；前瞻性出生队列中，妊娠晚期母体睡眠时相延迟与脐血DNA甲基化差异及子代2岁时较高肥胖度相关，若干甲基化位点被鉴定为潜在介导因素。综述证据提示，妊娠期母体睡眠障碍可能通过重塑胎儿发育环境损害子代代谢健康，表观遗传调控为候选机制之一。
4.2.4 父体因素与精子表观遗传编程
父体孕前健康和环境暴露与子代代谢和心血管表型相关。系统范围综述提示，父体肥胖、糖尿病、饮食失衡、高龄、吸烟和环境化学暴露可能是子代心血管代谢风险的贡献因素。临床前模型中，精子表观遗传改变提供父体暴露与子代表型联系的合理解释。小鼠慢性父体心理压力可重塑精子DNA甲基化和小非编码RNA（sncRNA）谱，并伴随后代生殖、行为及代谢表型，部分精子DNA甲基化改变和相关表型持续至F2代。父体肥胖和营养状态也与精子质量及表观遗传特征改变相关，肥胖可改变精子DNA甲基化、染色质组织和small RNA谱；高脂、低蛋白等营养失衡父体饮食可重塑精子表观遗传特征并改变子代代谢调控。小鼠低蛋白饮食模型中，父体饮食通过精子和精浆相关机制改变子代心脏和脑脂质谱。总体支持精子介导的表观遗传调控是父体孕前暴露影响子代心血管代谢健康的可能途径。
4.3 亲代运动的代际效应
孕前亲代运动和孕期母体运动是可改变子代代谢和心血管表型的行为决定因素。现有证据提示，母体运动重塑子宫内和胎盘环境，父体运动改变精子相关分子谱，二者通过不同但互补的生物学途径发挥作用。DNA甲基化、组蛋白修饰和sncRNA等表观遗传机制被认为是此类代际效应的候选介导因素。近期数据还显示，亲代运动反应因组织和子代性别而异，提示代际运动驱动表型具有异质性。
4.3.1 母体运动相关胎儿心血管适应的人类证据
人类数据提示，孕期母体运动与胎儿心血管生理改变相关，且未检测到子宫胎盘循环受损。荟萃分析显示，急性母体运动不引起子宫或脐血流参数不良扰动；规律孕期运动与较低静息胎心率和降低脐动脉血管阻力相关。妊娠晚期较高母体体力活动强度与胎心率降低相关，较长活动持续时间与胎心率变异性升高相关。这些观察提示母体运动可调节胎儿心血管调控并保留子宫胎盘血流动力学功能。然而，现有人类证据主要捕获妊娠期生理终点，不能独立确定这些适应是否持续至出生后或由表观遗传机制介导。
4.3.2 临床前证据：母体运动的分子与表观遗传编程
临床前证据提示，母体运动通过分子和表观遗传调控编程子代心血管发育。在发育心脏中，母体运动与增强线粒体生物发生和动力学、增加细胞色素c氧化酶活性和三磷酸腺苷（ATP）产生、降低过氧化氢（H
2O
2）水平相关，提示胎儿期心脏生物能量和氧化还原稳态改善。非编码RNA依赖调控也参与其中，母体运动可部分挽救糖尿病驱动的胎儿心脏环状RNA（circRNA）-miRNA-信使RNA（mRNA）相互作用网络扰动。更直接机制证据来自高血压子代模型：母体运动上调血管烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD
+）依赖去乙酰化酶sirtuin 1（SIRT1）表达，降低NADPH氧化酶4（Nox4）启动子组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）乙酰化，抑制Nox4转录，并伴随氧化应激降低和内皮依赖血管舒张改善。总体支持表观遗传调控是母体运动与子代心血管编程间的可能机制联系，但证据仍多为临床前。
4.3.3 胎盘作为母体运动驱动胎儿心血管编程的介导者
胎盘是母体运动通过重塑胎盘血管性能、营养处理和表观遗传调控来调节胎儿心血管发育的关键界面。胎盘灌注和底物转运建立正常心脏和血管成熟所需的血流动力学及代谢环境。超重或肥胖女性中，妊娠期运动与广泛胎盘DNA甲基化改变相关，包括羰基还原酶1（CBR1）启动子低甲基化，并伴随CBR1表达升高和氧化应激指标降低。母体运动还可能改善胎盘血管和代谢功能。肥胖小鼠中，运动增强胎盘血管化，并改变血管内皮生长因子（VEGF）相关标志及AMP活化蛋白激酶（AMPK）、雷帕霉素复合物1（mTORC1）和胰岛素信号通路激活。人类研究还发现产前体力活动与胎盘钠耦合中性氨基酸转运体2（SNAT2）和脂肪酸转运蛋白4（FATP4）表达改变相关。总体提示胎盘是母体运动与胎儿心血管编程之间的可能生物学中介。
4.3.4 父体孕前运动与生殖系介导的代际效应
相对母体运动，父体运动代际效应证据更有限，主要集中于孕前男性生殖系重塑。小鼠研究中，父体运动减轻高脂饮食所致子代糖代谢和肥胖损害，同时重编程精子小RNA谱，支持精子携带分子信号为运动相关子代表型的候选介导因素。近期机制工作显示，运动诱导的精子miRNA改变可重塑早期胚胎转录景观，并通过精子小RNA转移重现子代耐力和代谢功能改善。然而，人类证据目前主要限于父体生殖系本身改变：运动训练可重塑人类精子全局和全基因组DNA甲基化谱，但这些改变是否转化为子代心血管表型改变仍未知。因此，男性生殖系对父体运动有反应，但将运动诱导表观遗传改变与子代心血管结局联系起来的证据仍稀少且多为临床前。
4.3.5 机制框架：代谢物敏感的表观遗传调控
机制上，亲代运动可能通过代谢物敏感的表观遗传调控将系统性生理适应与子代心血管编程耦合。运动通过运动因子（exerkines）和代谢信号重塑循环微环境，为亲代生理状态向生殖和发育组织传递提供潜在途径。小鼠模型中，母体运动增加母体和胎儿循环apelin，并增强胎儿棕色脂肪组织Prdm16启动子α-酮戊二酸（α-KG）相关DNA去甲基化，说明运动响应性循环介质可在发育过程中参与表观遗传调控。更广泛地，运动诱导的代谢物和辅因子变化可影响DNMTs、TET酶、HATs和HDACs。早期生殖细胞发育中，α-KG作为TET酶和Jumonji C域组蛋白去甲基化酶辅因子，连接细胞代谢与DNA及组蛋白去甲基化；乳酸可在实验系统中调节HDAC活性。这些代谢物敏感机制可能为父体运动后观察到的精子DNA甲基化和小RNA改变提供上游框架，但运动诱导系统性信号与生殖细胞表观遗传酶活性之间的直接联系尚未完全建立。心血管组织也发生运动相关表观遗传重编程，这些改变与成年子代血管功能改善相关。
5 结论与未来展望
CVD仍是全球公共卫生挑战，其致病格局由环境危害、久坐生活方式和心理社会压力构成的现代心血管暴露组协同驱动。当前临床管理已转向整合框架，结合生活方式优化、多靶点药物和新兴生物技术，以延缓疾病进展，但多数干预仍集中于发病中晚期。将干预窗口前移至孕前和妊娠期已成为心血管预防的重要方向。表观遗传调控可能是亲代环境暴露与子代心血管易感性之间的重要生物学联系。不良亲代暴露可改变生殖细胞、胎盘和发育中子代的表观遗传调控，而亲代运动可能通过母体和父体互补途径产生有利影响。母体运动可改变胎盘血管、代谢和表观遗传适应，影响子宫内环境和胎儿心血管发育；父体孕前运动可改变精子相关分子和表观遗传谱。运动响应性循环因子和代谢物还可与代谢敏感表观遗传机器相互作用。现有人类证据主要支持母体运动与胎儿或胎盘适应之间的关联以及人类精子运动相关表观遗传改变，而将亲代运动诱导表观遗传改变与子代持续心血管表型联系起来的直接机制证据仍主要为临床前。未来CVD防治应更多采用生命历程视角，并通过从孕前、妊娠期延伸至晚年的纵向人类研究，阐明心血管暴露组内的复杂交互及亲代暴露和运动相关表观遗传适应对子代长期心血管健康的影响。
