拓扑量子生物材料调控细胞焦亡-衰老耦联增强结直肠癌治疗

《Advanced Science》：Topological Quantum Biomaterials Enable Pyroptosis-Senescence Coupling for Enhanced Colorectal Cancer Therapy

　　

诱导肿瘤细胞发生细胞焦亡（pyroptosis）已成为一种有前景的抗癌策略。然而，在亚致死氧化应激下，相当比例的癌细胞可逃避焦亡并发生治疗诱导衰老（therapy-induced senescence, TIS），最终驱动慢性炎症并促进肿瘤复发。研究人员报道了一种超声（ultrasound, US）响应序贯治疗策略，通过调控焦亡-衰老轴改善结直肠癌（colorectal cancer, CRC）治疗。该策略整合形态工程化Pd3Sn拓扑量子生物材料（topological quantum biomaterials, TQMs）与衰老溶解（senolytic）药物荜茇宁（piperlongumine, PL）两个功能模块。超声照射下，定制Pd3Sn纳米结构产生活性氧（reactive oxygen species, ROS），进而触发zDHHC5介导的gasdermin D的S-酰化（S-acylation），启动CRC细胞焦亡。得益于近费米能级面依赖电子态与良好的过氧化物活化动力学，Pd3Sn实现显著增强的声催化性能，可控产自由基并精准触发焦亡级联。焦亡细胞释放的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）因子可驱使存活癌细胞进入衰老状态，随后PL选择性清除这些衰老细胞，消除其促瘤效应。在皮下与肝转移模型中，该纳米平台显著抑制肿瘤进展，肿瘤体积抑制率达83.4%，肝转移负荷极低。该工作拓展了量子生物材料在生物医学中的应用，并建立疾病治疗新范式。

研究背景方面，结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球高发恶性肿瘤，先进CRC长期生存仍受限。氧化还原稳态失衡使活性氧（reactive oxygen species, ROS）成为调控肿瘤细胞命运的关键：ROS可诱导免疫原性程序性细胞死亡，其中细胞焦亡（pyroptosis）是有膜孔形成、内容物释放的炎症型调节性死亡，能激发抗肿瘤免疫；但在亚致死氧化应激下，部分细胞逃避免裂并进入细胞周期停滞的细胞衰老（cellular senescence）状态。治疗诱导衰老（therapy-induced senescence, TIS）细胞并非惰性，其衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）会维持慢性炎症、促进免疫逃逸与转移，导致复发。因此，将高效死亡诱导与TIS细胞清除结合具重要意义。已有研究将拓扑材料用于光热、基因编辑、铁死亡增敏等，但超声（ultrasound, US）激活死亡诱导接续衰老溶解（senolytic）清除的策略仍少有探索。研究人员由此构建US响应的Pd₃Sn拓扑量子生物材料（topological quantum biomaterials, TQMs）与荜茇宁（piperlongumine, PL）序贯平台，发表于《Advanced Science》。

关键方法上，研究人员以油胺体系形貌控制合成Pd₃Sn Dot、Strip、Network三种架构，用高分辨透射电镜与粉末X射线衍射表征晶面与相结构；以第一性原理计算带结构、态密度与表面谱，用Wannier哈密顿量算Berry相位与Zak相位；用电化学线性扫描伏安法、DPBF探针、TMB显色、电子自旋共振（electron spin resonance, ESR）评估ROS；以人CRC细胞HT-29做ROS、线粒体、转录组分析，以小鼠CT26建皮下瘤与肝转移模型，序贯给Pd₃Sn-biotin（PS-bio）与PL，并用免疫荧光、Western blot、SA-β-Gal、体内生物发光成像评价。

2.1 构建与表征部分，研究人员通过胶体合成获得同相异形Pd₃Sn，证实正交Pd₃Sn相不变而晶面暴露不同；计算显示近费米能级（E_F）能带交叉、Pd d轨道主导低能态，(111)面比(200)面有更清晰近E_F表面态，为晶面依赖催化提供电子学基础。

2.2 电子特征与ROS生成部分，线性扫描伏安法显示Pd₃Sn-Strip在含H₂O₂时阴极电流最强；密度泛函理论（density functional theory, DFT）给出(111)面*H₂O脱附势垒0.055 eV远低于(200)面0.475 eV；DPBF漂白与TMB体系表明Strip声催化与过氧化物酶样、氧化酶样活性最强，且酸性环境更活跃；ESR证实US下同时产超氧阴离子（•O₂^?）、单线态氧（¹O₂）、羟基自由基（•OH）。表面二氧化硅-生物素-PEG修饰得PS-bio，胶体稳定并保留催化能力。

2.3 体外抗肿瘤活性部分，PS-bio加US使HT-29细胞内ROS、线粒超氧、膜电位去极化显著增强；三维瘤球穿透与时间依赖性溶酶体逃逸明显；RNA测序显示炎症、细胞衰老、NF-κB、TNF、IL-17等通路富集，提示广泛炎症与应激反应。

2.4 焦亡诱导与TIS部分，SEM见细胞肿胀、气泡状膜突起；Western blot显示NLRP3、cleaved caspase-1、GSDMD-N上调；酰基-生物素交换（acyl-biotin exchange, ABE）证明US后zDHHC5依赖的GSDMD S-酰化；存活细胞p21上调、细胞因子阵列见IL-6/IL-8/IL-1β/TNF-α升高，条件培养基使旁观细胞SA-β-Gal阳性增加，证实焦亡伴TIS与SASP旁分泌。

2.5 衰老清除部分，PL对衰老HT-29选择性有毒，对接显示PL与p16、p21口袋形成氢键和π-π作用；PL使SA-β-Gal阳性由64.0%降至34.4%，γH2AX信号下降，G0/G1期由61.0%回至38.3%、S期升至37.4%，说明senolytic可清TIS细胞、减DNA损伤、部分恢复周期。

2.6 体内抗肿瘤部分，BALB/c nude小鼠皮下CT26模型分六组，PS-bio+US抑瘤50.2%，PS-bio+US+PL endpoint体积222.2 mm³、抑瘤83.4%；免疫荧光与Western blot证肿瘤内caspase-1、NLRP3、GSDMD、ROS升高，p21在PS-bio+US组高、PL后降；心肝脾肺肾无显著毒，血尿指标基本正常。

2.7 肝转移抑制部分，荧光素酶CT26肝转移模型中，PS-bio+US+PL组活体与前体生物发光信号最低，肝转移负荷降至6.9%；Kaplan-Meier生存最优；Cy5.5@PS-bio在肝与肿瘤2–6 h富集、24 h消退，证靶向递送与时间清除。

讨论部分总结，研究人员指出相同块体相下晶面电子态可调控过氧化物活化与声催化ROS，从而把材料拓扑电子特征转化为细胞命运干预工具；焦亡所释SASP可把残存细胞推入TIS，单独TIS促瘤，故序贯加PL是合理设计。裸鼠模型未评适应性免疫，HT-29与CT26机制保守性需直接比对，深层组织声场衰减需影像引导聚焦超声或内镜超声验证，Pd/Sn长期蓄积与清除尚需定量元素分析。

结论部分翻译：总之，研究人员开发了一种US响应序贯治疗策略，有效调控焦亡-衰老轴以改善CRC治疗。理性设计的Pd₃Sn TQMs具理论支持的拓扑半金属特征与晶面依赖电子环境，利于过氧化物活化，增强声催化ROS生成并激活zDHHC5介导GSDMD焦亡通路。PS-bio加US还促使存活癌细胞出现TIS，治疗其后释放的可溶性炎症因子促成邻细胞衰老；随后给予senolytic药物PL可减少残存衰老细胞及其促瘤效应，进一步改善肿瘤控制。该发现表明，利用Pd₃Sn TQMs进行序贯焦亡诱导与衰老溶解，是抗CRC的有效策略，拓展了具拓扑半金属电子特征材料的生物医学应用，并为通过序贯治疗调控不同肿瘤细胞命运提供新思路。