《Brain and Behavior》：Thyroid Dysfunction and Cognitive Impairment: Neural Mechanisms and Neurofeedback-Based Interventions
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背景：甲状腺功能障碍已成为全球公共卫生挑战的重要影响因素，越来越多的证据表明其对认知功能具有显著影响。
方法：本研究综合现有文献，考察甲状腺功能障碍与认知损害之间的关联、其潜在神经机制及可能的治疗途径。
结果：本综述发现的一个关键空白在于，对甲状腺相关认知衰退
背景：甲状腺功能障碍已成为全球公共卫生挑战的重要影响因素，越来越多的证据表明其对认知功能具有显著影响。
方法：本研究综合现有文献，考察甲状腺功能障碍与认知损害之间的关联、其潜在神经机制及可能的治疗途径。
结果：本综述发现的一个关键空白在于，对甲状腺相关认知衰退背后的神经机制理解尚不完整，这阻碍了靶向干预策略的开发。
结论：研究人员将神经反馈（neurofeedback）作为一种潜在的认知康复治疗方法加以考察，并提出了推动该领域发展的未来研究方向。
主体内容总结
1 引言
甲状腺疾病已成为日益增长的全球健康负担，其影响远超代谢及心血管并发症范畴。流行病学数据显示，2021年全球年龄标准化甲状腺癌发病率达2.914%；美国2015至2018年间临床甲状腺功能障碍（甲亢与甲减）年龄标准化患病率升至5.05%，较1999至2002年上升34.7%。该负担在老年人群中尤为突出，65岁以上人群临床甲减患病率为0.2%–5.7%，亚临床甲减患病率则高达1.5%–12.5%。
甲状腺激素稳态紊乱不仅与代谢、心血管及生殖系统疾病相关，还伴随显著的神经精神后果。证据表明，甲亢增加注意力缺陷和工作记忆损害风险，而甲减与阿尔茨海默病发病率升高81%相关。接受甲状腺激素替代治疗的患者痴呆风险增加3.3倍。上述发现凸显了对甲状腺相关认知损害（TACI）开展跨学科研究的迫切性。
尽管甲状腺功能障碍与认知衰退之间的关联已获确认，该领域仍面临三大局限：（1）研究范围碎片化，现有文献多聚焦于孤立疾病亚型或特定认知域，未能整合分子通路、神经影像相关性和神经调控动力学等多层面机制；（2）缺乏理论模型，尚无模型能充分解释甲状腺激素如何动态调控关键脑网络，阻碍了靶向治疗策略的开发；（3）缺乏创新干预手段，基于神经可塑性的新型方法在TACI治疗框架中基本缺失。本研究首先对甲状腺功能正常、甲亢和甲减状态下的认知表型进行初步映射，识别海马体积减小和前额叶皮质失调等相关神经机制；随后整合多模态神经影像证据，阐明甲状腺激素对脑网络重塑的影响，特别识别了记忆缺陷中默认模式网络（DMN）的解耦联及注意损害中执行控制网络（ECN）的破坏；最后提出基于神经反馈干预的新型转化路线图。本研究首次提出"甲状腺–脑–认知"三元模型，将DMN/ECN连接模式视为潜在早期生物标志物，并验证神经反馈驱动的环路重塑疗效。
2 方法
本系统综述在PROSPERO平台回顾性注册（ID: 1302279），遵循PRISMA 2020报告指南实施。检索覆盖PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library和Google Scholar五大电子数据库，时间跨度为2000年1月至2025年12月。检索策略围绕四个概念域构建：（1）甲状腺功能与认知功能；（2）甲亢与认知损害；（3）甲减与认知损害；（4）神经康复。初步检索获得2497条非重复记录。筛选采用三阶段方案，由两名独立评审员执行：第一阶段通过自动化工具去重并限定英文文献，剔除638条记录；第二阶段依据预定方法学标准进行标题和摘要筛查，排除动物模型、会议摘要、叙述性综述等非原始研究；第三阶段对232篇全文进行严格评估，纳入标准包括：年龄≥18岁且甲状腺状态明确的人类受试者、采用验证过的认知评估工具或神经影像生物标志物、干预性研究须为含主动对照的随机对照试验。排除标准包括病例报告、样本量小于20的横断面研究、缺乏基线甲状腺功能数据的队列以及合并神经系统疾病的受试者。最终44项研究符合全部纳入标准。
3 结果
3.1 研究框架与综合策略
本综述运用PRISMA框架，从三个临床相关维度综合甲状腺–认知相互作用的现有证据：（1）实验室定义甲状腺功能正常范围内的认知相关性；（2）显性甲状腺功能障碍的认知后果；（3）传统及新兴干预的治疗效果。经三阶段筛选，44项研究满足预定纳入标准，其中32项为观察性研究，12项为干预性试验。
3.2 甲状腺–认知相互作用：机制与临床证据
3.2.1 甲状腺功能正常谱系与神经认知脆弱性
甲状腺激素（THs）通过下丘脑–垂体–甲状腺（HPT）轴调控，在神经发育、神经可塑性和神经传递中发挥关键作用。然而，临床正常范围内甲状腺功能的细微变异与认知表现之间的关联复杂且常不一致。一项欧洲裔个体的两样本孟德尔随机化研究发现，基因预测的甲状腺功能正常范围内较高促甲状腺激素（TSH）水平与认知能力降低及反应时延长相关。相反，鹿特丹研究（n = 9446；平均年龄65岁）的前瞻性数据显示，正常范围内较高TSH水平与痴呆发生风险降低独立相关。弗雷明汉后代研究（n = 1864；平均随访12.7年；209例阿尔茨海默病[AD]新发病例）揭示了U型关系：血清TSH处于最低（<1.0 mIU/L）和最高（>2.1 mIU/L）三分位的女性，其中间三分位女性发生AD的风险增加一倍以上。然而，一项纳入3401名甲状腺功能正常个体的纵向研究未发现基线TSH水平与痴呆风险之间存在显著关联，但后续发展为痴呆的男性基线游离甲状腺素（FT4）水平较高。另一项针对539名≥65岁美国男性的研究亦未发现基线TSH或FT4水平与生活质量、情绪或认知功能相关。
3.2.2 甲亢与认知功能障碍
甲亢以甲状腺激素过度分泌为特征，与注意力缺陷、记忆衰退和执行功能降低等认知损害日益相关。基于丹麦国家患者登记处（56128例甲亢患者对224512例匹配对照）和OPENTHYRO登记处（2688例甲亢患者对10752例匹配对照）的联合分析显示，甲亢患者全因痴呆发病率显著升高（丹麦队列：4.9%对3.6%；OPENTHYRO队列：7.1%对4.4%）。关键发现是，TSH持续时间每缩短6个月，全因痴呆相对风险增加16%，表明痴呆风险呈持续时间依赖性升高。社区动脉粥样硬化风险神经认知研究对12481名中老年受试者随访约22年，结果显示显性甲亢患者痴呆发生风险较甲状腺功能正常者高40%。干预性研究方面，一个月的抗甲状腺药物治疗（如甲巯咪唑）可部分恢复前额叶皮质与后扣带回之间的功能连接，提示部分神经认知损害可通过早期干预逆转。但仍存在关键空白：（1）治疗干预的精确神经靶点尚未明确；（2）认知改善能否反向促进甲状腺功能恢复尚属未知；（3）不同治疗模式间的疗效比较数据缺乏。
3.2.3 甲减与认知功能障碍
甲减以甲状腺激素分泌不足为特征，其在工作记忆和执行功能等特定认知域的损害方面研究结果不一致。一项比较14名未治疗甲减患者、10名主观认知主诉者和10名健康对照的研究发现，仅在言语工作记忆（加利福尼亚言语学习测验）方面存在显著组间差异，注意或非言语任务未见差异。丹麦国家患者登记处（111565例甲减患者对446260例匹配对照）和OPENTHYRO队列数据均证实甲减患者痴呆风险显著升高（丹麦队列：风险比1.22，95% CI 1.17–1.27）。OPENTHYRO数据进一步显示，TSH水平每升高6个月，痴呆风险增加12%。墨西哥老龄与痴呆研究亦发现，明确甲减（TSH > 4.8 mIU/L且FT4 < 13 pmol/L）与轻度认知损害显著相关。然而，一项荟萃分析在调整血管合并症后未发现显著关联。临床上，左甲状腺素（LT4）替代治疗显示出部分认知恢复潜力：6个月的LT4治疗可恢复亚临床甲减患者背外侧前额叶皮质（DLPFC）激活并改善n-back工作记忆任务表现。但即使在生化甲状腺功能正常化后，残余认知损害仍常持续存在，提示可能涉及非甲状腺激素相关机制。
3.3 既往研究总结
现有证据表明甲状腺功能障碍与认知损害之间存在复杂且呈持续时间依赖性的关联。既往研究的主要局限在于主要关注认知结局而未直接考察潜在神经缺陷，导致甲状腺激素波动影响神经网络可塑性并促成认知衰退的动态机制仍不明确。初步证据显示，短期抗甲状腺药物治疗可部分逆转甲亢患者的认知缺陷，而经治疗甲减患者中持续存在的损害提示非甲状腺激素相关机制的参与。
3.4 甲状腺功能障碍与认知缺陷的神经机制
静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）研究揭示了甲亢患者广泛的脑功能连接（FC）异常。急性甲状腺毒性肌病患者感觉运动网络和左额顶网络内功能连接显著增强，而枕叶和角回等区域功能连接降低。甲亢患者还表现出默认模式网络（DMN）与突显网络（SN）之间的功能断联，表现为后扣带回与前岛叶之间的异常连接。任务态fMRI研究显示，临床及亚临床甲减患者在记忆相关任务中DLPFC激活降低且海马连接异常。DLPFC–海马功能连接强度与甲状腺激素水平正相关，其破坏被推测为工作记忆缺陷的基础。甲状腺激素缺乏可能通过下调脑源性神经营养因子（BDNF）和改变谷氨酸受体表达来损害海马神经发生和前额叶突触可塑性。结构影像学发现与功能改变一致：甲减患者海马体积减小、前额叶皮质灰质密度降低。此外，甲状腺激素调节乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，特异性抑制海马和纹状体中G1（胞质）和G4（膜结合）亚型，可能破坏对学习和记忆至关重要的胆碱能神经传递。综合来看，甲状腺功能障碍在脑网络层面影响三大核心神经认知系统：（1）DMN与背侧注意网络（DAN）之间的异常动态耦合，可能导致注意调节障碍；（2）边缘–前额叶环路连接减弱，损害工作记忆编码和情绪调节；（3）小脑–皮质环路重组，影响运动学习和协调。
3.5 神经反馈技术：在甲状腺相关认知缺陷中的潜在应用
神经反馈（NF）是一种基于神经可塑性原理的非侵入性干预手段，通过脑电图（EEG）或血流动力学活动的实时反馈实现特定脑区的闭环调节。基于EEG的靶向感觉运动节律（SMR，12–15 Hz）的神经反馈已显著改善轻度认知损害患者的蒙特利尔认知评估（MoCA）评分，可能通过增强丘脑皮质抑制功能实现。值得注意的是，甲减中观察到的特征性theta频段（4–7 Hz）功率增加与SMR训练的频段特异性效应一致，提示EEG-NF可能为甲状腺相关认知损害提供机制靶向方法。个性化NF方案显示出持续疗效：针对个体上alpha频段边界的干预在随机对照试验中显示记忆改善至少持续1个月。基于功能性近红外光谱（fNIRS）的NF具有便携性和中等空间分辨率，针对左侧DLPFC的fNIRS-NF可显著增加轻度认知损害患者的氧合血红蛋白浓度，且神经变化与工作记忆改善密切相关。对33项实时fMRI（rt-fMRI）-NF研究的系统综述表明，rt-fMRI-NF可实现特定脑信号的学习性调节，并伴随可测量的神经和行为改变。然而，NF的临床实施面临若干限制：可及性和成本障碍突出，尤其对rt-fMRI-NF而言；个体间治疗反应差异显著；缺乏标准化方案，各研究在靶脑区、电生理频段、训练剂量和结局指标选择上差异显著；多数甲状腺相关认知损害的NF试验样本量小、随访期短，长期疗效和人群普适性存疑。当前神经反馈在甲状腺疾病中的证据基础仍有限且主要处于探索阶段，临床转化需通过充分把握度、前瞻性、生物标志物分层的试验加以严格验证。
4 局限性
本综述的一个关键局限是其PROSPERO回顾性注册。为维护方法学严谨性和报告透明度，未来系统综述应依据既定指南进行前瞻性注册。
5 未来研究方向
未来研究应聚焦三个核心维度。第一，阐明甲状腺相关认知损害的机制与异质性，需深化对神经底物的研究，特别关注年龄和性别差异。例如，女性海马甲状腺激素受体β（TRβ）密度显著较高，且AD风险存在性别特异性关联——绝经后女性呈U型模式而男性呈线性趋势——这凸显了按性别分层开展多组学分析的必要性。第二，开发定制化干预方案，特别是设计针对甲状腺疾病的NF系统，需具备能捕捉甲状腺激素波动模式与神经可塑性生物标志物动态相互作用的实时反馈模式，并利用机器学习算法建立治疗反应预测模型，优化NF时空参数及其与LT4治疗的整合。第三，考虑认知损害的下游级联效应，应系统评估甲状腺相关认知功能障碍对患者社会功能和神经退行性结局的长期后果，建立整合神经心理学评估、多重生物标志物簇和数字表型监测的多维预测模型，并将甲状腺功能波动参数纳入轻度认知损害向痴呆进展的预测模型，以及评估认知–运动联合缺陷对跌倒风险的协同放大效应。
6 结论
本综述综合现有证据，表明甲状腺功能障碍与认知损害之间存在复杂的、持续时间依赖性的关联，尤其在情景记忆、工作记忆和执行控制方面，并将大规模脑网络重组确定为核心神经生物学基础。经验性发现一致表明，甲亢和甲减均破坏经典神经环路的功能完整性，导致领域特异性认知缺陷。关键的是，即使通过标准激素替代治疗恢复甲状腺功能正常状态，此类网络水平扰动及相关认知损害仍常持续存在。"甲状腺–脑–认知"三元模型将这些观察整合为连贯的多层次框架：慢性内分泌失调驱动大规模网络的适应不良性神经可塑性改变，进而介导下游认知衰退。该模型进一步提出，神经反馈等神经调控策略是传统内分泌管理的机制基础性辅助方法。然而，神经反馈干预的现有证据基础仍有限且主要处于假设生成阶段，稳健的临床实施取决于通过充分把握度、前瞻性和方案标准化的试验加以验证。未来研究应优先开展纵向、多模态研究，整合动态甲状腺激素谱分析、定量神经影像生物标志物和标准化认知表型分型，以实现患者分层和假设驱动的干预开发。
