EWS::WT1融合蛋白通过染色质环化驱动促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤特异性新生基因表达，确立其作为生物标志物与潜在治疗靶点的价值

《Communications Biology》：EWS::WT1 isoform-dependent regulation of neogenes in desmoplastic small round cell tumors

摘要

促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）是一种罕见且具有侵袭性的肉瘤，其特征是EWS::WT1融合蛋白（FP），这是一种由t(11;22)(p13;q12)易位产生的致癌嵌合转录因子（OCTF）。最近的研究发现了一类"新生基因"（NGs），这些基因在正常组织中通常处于沉默状态，但可被OCTF转录激活，被认为是融合驱动型癌症的潜在肿瘤特异性标志物。在本研究中，我们利用来自患者、PDX模型和细胞系的多模态数据，研究了DSRCT特异性新生基因（DSRCT_NGs）的表达及其调控机制。我们证明DSRCT_NGs具有强大的区分能力，能够准确识别与融合检测算法一致的FP阳性样本。在四种细胞系中耗竭EWS::WT1后，DSRCT_NG的表达一致性地降低。在LP9和MeT-5A间皮细胞中外源性特异性表达EWS::WT1亚型，结果表明E-KTS亚型主要驱动DSRCT_NG的表达。在机制层面，ChIP-seq分析表明EWS::WT1占据NG转录起始位点附近的区域，并与活跃的组蛋白修饰富集相吻合。Hi-ChIP分析显示EWS::WT1驱动DSRCT_NG位点的长距离环化，从而激活邻近基因。综上所述，这些发现确立了DSRCT_NGs作为EWS::WT1融合蛋白转录输出的地位，并将其位点作为DSRCT转录组的调控区域。它们的融合依赖性表达、染色质可及性以及染色质环连接性凸显了其作为生物标志物和 therapeutic靶点的潜在应用价值。