《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：Intramuscular Fat as a Biomarker of Muscle Health: Strengths, Limitations and Open Challenges
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肌内脂肪（Intramuscular Fat, IMF），亦称肌脂肪变性（myosteatosis），指脂质在骨骼肌纤维内部及周围的蓄积。过量的肌内脂肪日益被认为是肌肉质量不佳的标志，与力量、功率和活动能力的下降相关，并与代谢性疾病、骨关节炎、心血管疾病及癌症
肌内脂肪（Intramuscular Fat, IMF），亦称肌脂肪变性（myosteatosis），指脂质在骨骼肌纤维内部及周围的蓄积。过量的肌内脂肪日益被认为是肌肉质量不佳的标志，与力量、功率和活动能力的下降相关，并与代谢性疾病、骨关节炎、心血管疾病及癌症的不良结局相关联。值得注意的是，肌内脂肪的增加并非总是病理性的。上述关联及持续存在的不确定性，激发了人们日益增长的兴趣，即将肌内脂肪作为超越肌肉质量和横截面积（cross-sectional area, CSA）的肌肉健康生物标志物。本叙述性综述综合了当前关于肌内脂肪作为肌肉健康生物标志物的证据，批判性地评估了其定义、测量方法、生物学变异性、对干预措施的反应性以及临床应用中持续存在的挑战。研究人员首先澄清了术语，区分了肌细胞内脂质（intramyocellular lipids, IMCL）、肌细胞外脂质（extramyocellular lipids, EMCL）、肌间脂肪组织（intermuscular adipose tissue, IMAT）和皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SAT）。研究人员评估了影像学技术的进展：磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）能够提供精确的分区脂质定量；计算机断层扫描（computed tomography, CT）提供了实用、可重复的肌肉密度估计；而超声（ultrasound, US）则提供了一种可及但依赖操作者的替代方案。在不同人群中，肌内脂肪表现出相当大的变异性：其水平随年龄增长而增加，因性别和种族而异，并与肥胖程度和活动水平密切相关。正常参考值正在逐步建立，但仍缺乏标准化和特定人群的参考范围。干预性研究表明肌内脂肪是可改变的。急性耐力运动可减少肌细胞内脂质储备，而长期有氧和抗阻训练可预防或降低脂肪浸润，但会增加肌细胞内脂质水平。饮食限制和减重手术可可靠地降低肌内脂肪，但若缺乏足够的抗阻训练或蛋白质摄入，也可能导致瘦体重的丢失。药物治疗，特别是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RA），如利拉鲁肽（liraglutide）和司美格鲁肽（semaglutide），近期已被证明可在降低肌内脂肪的同时增强肌肉质量，尽管存在一定程度的整体肌肉减少。上述发现支持肌内脂肪作为一种灵活的生物标志物，可指示干预成功与否，并与功能结局（包括力量、步速和胰岛素敏感性）相关。主要障碍仍然存在：缺乏标准化的影像采集方案、缺乏普遍认可的病理阈值，以及在不同年龄组、性别和种族间解读肌内脂肪的复杂挑战。通过共识定义、前瞻性多种族研究以及将先进影像学与功能结局相结合来克服这些障碍至关重要。若得以实现，肌内脂肪可能成为一种具有临床意义的重要生物标志物，补充基于质量和力量的测量指标，以指导治疗、评估风险并追踪全生命周期的肌肉健康。
主体内容总结
1 引言
肌内脂肪（IMF）指骨骼肌内的脂肪沉积，包括肌细胞内脂滴和肌纤维间的肌细胞外脂肪，常被称为肌脂肪变性（myosteatosis），是肌肉老化和失用的特征性表现，与肌力、功率和活动能力下降密切相关。过量的IMF反映肌肉质量受损，使其成为肌肉骨骼（MSK）健康的有前景的生物标志物。较高的IMF含量不仅与老年人肌少症相关，还与多种慢性疾病相关，包括冠状动脉微血管功能障碍、胰岛素抵抗和2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、慢性肾脏病（CKD）中的死亡率增加以及多种恶性肿瘤中的独立预后价值。肌肉功能障碍的多种状态均可观察到肌脂肪变性，如老年人股部和小腿肌肉的脂肪浸润与平衡能力下降和跌倒风险增加相关；髋骨关节炎患者臀肌脂肪浸润与疾病严重程度平行；神经肌肉疾病中MRI脂肪分数成图已成为追踪疾病进展的重要结局指标。在健康成年人中，久坐或制动可迅速增加IMF含量，而规律体力活动有助于维持瘦体重。尽管衰老可导致十年内5%–10%的肌肉流失，但肌内脂肪分数在同一时期可翻倍，更好地解释了功能衰退。因此，IMF补充了肌肉质量或横截面积等传统指标。
2 定义肌内脂肪
肌内脂肪蓄积在文献中使用了大量重叠术语，反映了解剖尺度、生物学解释和测量方法的差异。美国国家老龄化研究所组织了多学科研讨会，强调需要更清晰、标准化的术语。肌脂肪变性作为涵盖肌细胞内脂质（IMCL）、肌细胞外脂质（EMCL）、肌内脂肪（IMF）和肌间脂肪组织（IMAT）的总称。在微观层面，IMCL以脂滴形式储存在肌纤维内，主要成分为肌细胞内甘油三酯（IMTG），是重要的、易动员的能量储备。其他肌细胞内脂质种类，特别是甘油二酯（DAGs）和神经酰胺，具有代谢生物活性，在细胞内信号通路中发挥关键作用。当这些脂质蓄积超过肌纤维储存能力时，即发生脂毒性，损害胰岛素信号并激活炎症通路。EMCL占据肌纤维和肌束之间的细胞外空间。在影像学研究中，IMF和肌内脂肪组织（IntraMAT）指肌肉内检测到的脂质衍生信号，可能反映IMCL、EMCL以及IMAT的混合贡献。靠近肌肉的宏观脂质储备，如皮下脂肪组织（SAT），在临床上同样具有重要意义。
3 用于评估肌内脂肪的影像学方法
准确量化肌内脂肪具有挑战性。最常用的技术包括MRI和MRS、CT以及超声（US），每种技术具有不同的能力。
3.1 磁共振成像
MRI是可视化软组织的强大工具，可直接量化脂肪含量。标准临床扫描协议（包括自旋回波T1和T2加权序列）允许定性和定量评估IMAT。定性MRI评估因其简单性、可用性和既定临床相关性而在骨科和运动医学中广泛使用，如Goutallier分级和四分位分级系统。然而，这些系统固有主观性，观察者间和观察者内变异性显著，限制了其可重复性和对细微变化的敏感性。
3.2 定量MRI技术
Dixon定量技术利用水和脂肪质子之间的化学位移差异生成纯水和纯脂肪图像。多回波Dixon序列可校正场不均匀性、弛豫效应、光谱复杂性和噪声，显著提高脂肪分数准确性。质子密度脂肪分数（PDFF）代表可移动甘油三酯质子与总可移动质子（脂肪和水）的比值，提供组织脂肪分数的标准化测量。该技术已针对MRS验证，越来越多地应用于肌肉骨骼和代谢疾病的临床试验。然而，许多厂商实施的Dixon协议最初针对肝脏脂肪定量优化，未充分考虑肌肉更异质性的微结构和脂质组成。此外，T2成图对肌肉水肿、炎症和水合状态变化高度敏感，弥散张量成像（DTI）可评估肌纤维完整性、方向和结构适应性。
3.3 磁共振波谱
MRS是一种基于MRI的专门技术，可无创测量骨骼肌代谢物。质子MRS（1H-MRS）最常用于量化IMCL和EMCL，基于化学位移直接区分这些分区。磷MRS（31P-MRS）可评估高能磷酸盐代谢，包括磷酸肌酸、三磷酸腺苷（ATP）和细胞内pH，提供线粒体功能和肌肉能量学的补充见解。尽管生化特异性高，MRS受限于低空间分辨率、体素放置变异性和劳动密集型采集，限制其可重复性和全肌肉或纵向评估的可行性。
3.4 计算机断层扫描
CT不直接测量脂肪含量，而是通过组织放射密度（以亨斯菲尔德单位（HU）表示）推断。正常瘦肌肉组织典型值为+50至+60 HU。随着肌肉脂肪浸润增加，平均密度降低。CT评估IMF涉及测量肌肉区域的平均衰减或计算低于特定HU阈值的肌肉横截面积（CSA）。评估腹部L3椎体水平是身体成分研究中广泛使用的标准化方法。肿瘤学研究中常用的CT衰减阈值包括BMI<25 kg/m2个体平均密度<41 HU，或BMI≥25 kg/m2个体<33 HU。CT的优势在于速度、广泛可用性和简单性，可利用常规临床扫描进行机会性回顾性分析。然而，CT存在电离辐射暴露的缺点，限制其重复使用或纵向监测。CT对早期或细微脂肪浸润的敏感性低于MRI，且肌肉密度可能受液体潴留和糖原水平等因素影响。尽管存在已验证的阈值，但该领域缺乏共识。
3.5 超声
超声通过回声强度（echogenicity）间接评估IMF，脂肪和纤维组织散射声波导致回声增强。定量超声（QUS）测量如回声强度可作为肌脂肪变性的替代指标。超声允许同时测量肌肉体积、肌束长度和羽状角，提供补充的功能背景。然而，超声测量对操作者技术、探头压力、换能器频率、机器类型和增益设置敏感，限制跨站点可比性。SARCopenia through UltraSound（SARCUS）共识已定义39块肌肉的解剖标志，改善采集可重复性。超声目前无法区分IMF分区或区分肌脂肪变性与肌纤维化，且液体潴留可能混淆测量。
4 肌肉、人群特异性和活动相关的IMF变异性
IMF蓄积受多种因素影响。即使在健康个体中，不同肌肉表现出固有差异的脂肪含量，反映功能需求和纤维类型组成。负重或慢肌纤维主导的肌肉往往比快肌纤维主导的肌肉蓄积更多IMCL。衰老是IMF的主要决定因素。MRI队列研究显示年龄与肌肉脂肪分数之间强正相关。一项研究比较20–30岁年轻成人和70–80岁老年人，发现老年男性股四头肌IMF含量是年轻男性的4–5倍，老年女性是年轻女性的2–3倍。性别影响IMF，但似乎不如年龄显著。女性通常表现出略高的IMF，尤其在绝经后，但考虑体能水平后性别差异可能减弱或消失。身体成分（尤其是BMI）与IMF呈中度正相关。种族引入额外复杂性：南亚儿童即使调整BMI后仍比马来或中国同龄人携带更高水平的肌细胞内脂质；非洲裔美国人和西班牙裔人群在相同体型下比白人蓄积更多IMF。体力活动对IMF产生最具动态性的影响。运动员的肌细胞外脂肪显著低于久坐个体。一项横断面Dixon MRI研究发现，不活动的髋骨关节炎患者臀大肌肌内脂肪分数约为26%，几乎是年龄匹配的健康活动同龄人（14%）的两倍。然而，耐力训练似乎增加IMCL储备和线粒体密度，产生“运动员悖论”——训练有素的运动员可具有高肌细胞内脂肪但仍保持胰岛素敏感。
5 IMF对干预措施的反应性及其作为生物标志物的作用
IMF是可修饰的组织储备。单次耐力运动可急性消耗IMCL储备，一项荟萃分析发现一次骑行可使运动肌肉IMCL净减少约24%。规律体育活动和结构化运动项目可预防年龄相关的肌肉脂肪蓄积甚至减少现有脂肪浸润。一项研究显示，老年人12个月中等强度体力活动项目防止了久坐对照组观察到的股部肌肉脂肪增加（对照组约增加18% IMF，活动组仅约2%）。2021年一项包含19项随机对照试验的荟萃分析报告，有氧和抗阻联合训练可减少高危成人的肌间脂肪浸润并增加肌肉密度，运动与减重结合时获益最大。热量限制和减重手术一致性地减少异位脂肪储备（包括IMF），并改善肌肉密度和单位质量力量。然而，快速减重存在瘦体重丢失风险，强调抗阻训练和充足蛋白质摄入等保护因素的重要性。药物治疗近期显示出降低IMF的潜力，特别是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），如利拉鲁肽和司美格鲁肽。2024年一项随机试验显示，利拉鲁肽产生适度但显著的IMF降低。然而，与减重手术类似，GLP-1 RA在减脂的同时也减少绝对肌肉质量，引发对肌少性肥胖的担忧。在癌症和肾衰竭中，低白蛋白血症与肌脂肪变性独立相关。富含二十碳五烯酸（EPA）的鱼油在化疗期间似乎可减少肌间脂肪组织，而高蛋白补充可能有助于保留肌肉质量。在2型糖尿病中，有氧和抗阻联合训练在降低IMF的同时改善胰岛素敏感性和血糖控制。利用IMF作为干预生物标志物需要谨慎的方法学考量：多回波Dixon MRI提供最验证的纵向监测方法，肌肉选择应与干预目标一致，评估间隔需根据干预类型和持续时间调整，解读结果需调整年龄、性别、BMI和疾病状态。
6 未解挑战与未来方向
6.1 测量标准化
缺乏标准化的测量协议是基本障碍。不同研究使用MRI、CT或超声，且各模态内部存在进一步异质性。2020年美国国立卫生研究院（NIH）共识研讨会明确呼吁国际努力协调各影像模态的定义、术语和协议。
6.2 定义病理阈值
肌脂肪变性目前缺乏普遍认可的临界值。给定IMF水平的临床意义高度依赖背景：股四头肌15%脂肪在80岁老人中可能为良性，但在30岁运动员中则为异常。需要建立类似肌少症中握力年龄和性别特异性正常参考表的方法，按年龄、性别和种族分层建立IMF参考范围。
6.3 背景特异性解读
运动员悖论说明高肌细胞内脂质可与良好的代谢健康共存，而相同水平在久坐个体中与胰岛素抵抗和衰弱相关。可能的解决方案是复合指数，如整合IMF与力量或功率测量的“肌肉质量指数”，以区分有害脂肪浸润与良性适应。
6.4 先进影像与人工智能
人工智能（AI）提供克服传统限制IMF研究的可扩展性障碍的有效方式。自动化分割和量化可实现CT和MRI数据集（包括常规临床扫描）的高通量分析。体积和多肌肉分析可评估IMF的空间变异性，这是单层或区域方法难以捕捉的方面。定量MRI的进展，包括结合脂肪分数与纤维化、炎症或脂质分区标志物的技术，可能允许更全面的肌肉健康评估。
7 结论
肌内脂肪已成为肌肉质量的关键决定因素，补充了肌肉质量和力量等传统指标。证据（有例外）将较高IMF与较差的肌肉功能、更大的衰弱、代谢功能障碍和不良手术结局相关联。然而IMF的解读是微妙的；在一个背景中为病理性的可能在另一个背景中为良性。标准化仍然缺乏，正常参考范围不完整，临床可操作的阈值尚未建立。IMF应结合力量和表现指标进行研究，而非孤立研究。通过纵向多种族队列设定阈值至关重要。若障碍得以解决，IMF可能成为常规临床评估的一部分，使临床医生能够在从肌少症到肝硬化再到癌症恶病质等疾病中更好地进行风险分层、监测治疗反应并保留全生命周期功能。
