内源性雌二醇（oestradiol）浓度与健康老年女性心血管结局：SHOW研究发现其与主要不良心血管事件及全因死亡无关联

《Maturitas》：Endogenous oestradiol concentrations and cardiovascular outcomes in healthy older women: findings from the SHOW Study

使用液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）对5535名年龄≥70岁女性的血浆雌二醇（oestradiol）进行测定。三分之二参与者的雌二醇（oestradiol）水平低于检测限（LOD）。雌二醇（oestradiol）水平与主要不良心血管事件（MACE）无关联。雌二醇（oestradiol）浓度与全因死亡率无关联。血浆雌二醇（oestradiol）不能用于心血管疾病（CVD）风险评估。

研究背景：雌二醇（oestradiol）主要在卵巢合成，是绝经前女性循环中占优势的雌激素形式。既往证据表明，雌二醇在依赖性内皮血管舒张、动脉内皮功能、脂质代谢和葡萄糖稳态中具有重要作用。绝经后卵巢雌二醇合成显著下降，循环血雌二醇水平相对绝经前女性不足；绝经后雌二醇下降与不良血管效应相关，尤其影响雌二醇调控血管内皮功能的基因组和非基因组通路。然而，绝经后雌二醇仍可由包括血管内皮在内的性腺外组织利用肾上腺前体激素合成，主要在局部组织水平发挥作用。血浆雌二醇浓度是否指示绝经后女性心血管疾病（CVD）风险仍不清楚。既往研究结果不一致：前瞻性队列研究显示较高雌二醇与较低冠心病风险相关；巢式病例对照研究报道较高雌二醇与较高冠心病风险相关或无关联；缺血性卒中证据也不一致。多数研究使用免疫测定，绝经后女性高比例低于检测限（LOD，可检测的最低浓度）。仅少数研究使用液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS，一种高灵敏定量小分子激素的方法）。研究设计、心血管结局评估、混杂调整、人群纳入排除标准不同，尤其测定方法和灵敏度、对不可检测或左删失数据的处理，可能造成异质性。因此，研究人员在≥70岁健康女性中开展大型前瞻性队列研究，用LC–MS/MS测血浆雌二醇，探讨其与心血管结局关联。

研究概况与意义：SHOW Study（Sex Hormones in Older Women）是嵌套于ASPREE试验的前瞻性队列亚研究。ASPREE是澳大利亚和美国开展的随机对照试验，评估每日低剂量阿司匹林对社区居住老年人健康结局的影响。ASPREE招募16703名≥70岁澳大利亚成人，其中9180名女性。SHOW参与者仅来自ASPREE澳大利亚臂并提供生物样本库血样用于性激素测定。排除使用性激素、抗雌激素、抗雄激素或全身糖皮质激素者。最终5535名女性纳入分析。中位随访4.5年，主要结局为主要不良心血管事件（MACE，由致死性冠心病、非致死性心肌梗死和致死/非致死性缺血性卒中组成的复合终点），次要结局为全因死亡，探索性结局为心肌梗死和缺血性卒中。结论是内源性雌二醇浓度与MACE或全因死亡无独立关联，不支持测量雌二醇用于该人群CVD风险评估。意义在于，在大型、相对健康、无显性CVD的老年女性中，高灵敏LC–MS/MS和裁定结局未显示雌二醇浓度具预后价值，提示既往阳性或阴性关联可能反映方法学局限、残余混杂或非验证结局，而非真实因果效应。

关键技术方法（≤250字）：样本队列来源为SHOW研究，研究对象选自ASPREE试验澳大利亚臂且提供生物样本库血样的女性。研究人员排除使用性激素、抗雌激素、抗雄激素或全身糖皮质激素者。使用LC–MS/MS在ANZAC Research Institute单次分析测血浆雌二醇（oestradiol），检测限（LOD）为11 pmol/L，定量限为18 pmol/L，批内和批间变异系数低于10%。因大量低于LOD，将参与者分为低于LOD、可测浓度tertiles 1和2、tertile 3三组。采用Cox比例风险回归评估雌二醇与MACE和全因死亡关联，调整年龄、体重指数（BMI）、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、血脂异常、肾功能受损和ASPREE治疗分配。MACE由专家委员会裁定。

研究结果：
3. Results（研究结果）
研究人群与基线特征：从9180名ASPREE澳大利亚女性中，6392名提供生物样本库样本，6358名有足够样本，排除后5535名纳入。基线时3661名（66.1%）血浆雌二醇低于LOD（11 pmol/L），1250名（22.6%）tertiles1和2合并（中位17.07 pmol/L；十分位间距IDR 11.01–25.70），624名（11.3%）tertile3（中位48.46 pmol/L；IDR 30.87–71.58）。年龄中位相似。BMI中位随雌二醇类别升高，肥胖（BMI ≥30 kg/m²）在tertile3更常见。高血压随雌二醇升高更常见。肾功能受损在低于LOD组较tertiles1–2和tertile3少。吸烟、饮酒、糖尿病、血脂异常、治疗分配相似。
主要结局：通过多变量Cox比例风险回归，中位随访4.5年（四分位间距IQR 3.5–5.5），144名（2.6%）发生首次MACE，包括66例心肌梗死、74例缺血性卒中和4例冠心病死亡。雌二醇与MACE无显著关联。以tertiles1和2为参考，低于LOD调整风险比（HR）1.11（95%置信区间CI 0.73–1.67；p=0.63），tertile3调整HR 0.83（0.43–1.60；p=0.58）。
次要结局：通过多变量Cox比例风险回归，中位随访4.6年（IQR 3.6–5.6），200名（3.6%）全因死亡。雌二醇与全因死亡无显著关联。低于LOD调整HR 0.91（95% CI 0.64–1.28；p=0.57），tertile3调整HR 1.08（0.65–1.77；p=0.78）。
探索性分析：雌二醇与心肌梗死或缺血性卒中风险无显著关联。心肌梗死调整HR低于LOD 0.90（0.50–1.61），tertile3 0.69（0.27–1.78）；缺血性卒中调整HR低于LOD 1.48（0.78–2.78），tertile3 1.19（0.47–3.03）。tertile3中这些结局事件数低（<10）。

讨论总结与结论翻译：
讨论指出，这是≥70岁相对健康女性大型队列，内源性雌二醇与MACE或全因死亡无关联。三分之二低于LOD反映该年龄组激素特征。低或相对高雌二醇均未与MACE或全因死亡相关。不支持内源性雌二醇变异用于老年绝经后女性MACE或全因死亡风险预测。既往无直接可比研究，因人群、激素测定、结局定义和分析不同。Zhao et al.、Chen et al.和Scarabin-Carre et al.均用免疫测定，缺乏绝经后浓度灵敏度和准确性；部分研究包括较年轻绝经后女性，调整不同，结局未充分裁定。Ottarsdottir et al.用LC–MS/MS但样本小（n=133）横断面，结局为预测卒中风险评分而非临床心血管事件。系统综述报告混合且大多无效关联。本研究优势：前瞻设计、大型、特征明确、相对健康≥70岁女性，排除影响性类固醇药物，LC–MS/MS高灵敏，MACE正式裁定，多变量调整。局限性：残余混杂，观察性设计不能因果推断，单次基线测量，浓度范围窄，参考组部分可检测但未达定量限，结果不推广至较年轻绝经后女性、已患CVD或更多族裔人群。讨论还指出，这些发现与雌二醇支持血管功能和心脏保护的既定作用不冲突；在围绝经期和近期绝经后女性中，雌二醇的预后作用仍是开放问题；在老年绝经后女性中，年龄、高血压、肥胖和脂质水平更可能是CVD风险主要贡献者；结合雌激素的细胞内作用方式（intracrine）生理，这些数据提示在老年绝经后女性中无法确定可视为心脏保护性的循环雌二醇浓度。
研究结论翻译：总之，在70岁及以上健康女性中，内源性雌二醇（oestradiol）浓度与主要不良心血管事件（MACE）或全因死亡率无独立关联。这些发现不支持在该人群中测量雌二醇（oestradiol）浓度用于心血管疾病（CVD）风险评估。