基于动态[1?F]FDG-PET与静息态fMRI的多变量整合揭示健康大脑中的功能-代谢协同

《Human Brain Mapping》：Unveiling Functional-Metabolic Synergy in the Healthy Brain: Multivariate Integration of Dynamic [18F]FDG-PET and Resting-State fMRI

　　

尽管人脑仅占体重的2%，即使在静息状态下也需要大量的葡萄糖，这凸显了功能-代谢关系的重要性。既往研究表明，静息态fMRI功能连接（FC）与局部代谢（通过[1?F]FDG-PET测量）之间存在中等程度的关联，但关于其耦合机制，尤其是功能网络与代谢网络之间的耦合，仍有许多未知之处。为此，研究人员采用多变量偏最小二乘相关（PLSC）方法，在节点水平和网络水平上探究功能-代谢关系。从动态[1?F]FDG-PET数据中，研究人员估算了描述葡萄糖代谢的参数——递送率（K?）、磷酸化率（k?）和分数摄取率（K?）——并生成了个体内的代谢连接（MC）网络。FC则来源于经两个频段滤波后的fMRI数据，并通过区域连接强度（region-wise strength）进行汇总以刻画节点特征。研究发现，葡萄糖递送与FC强度相关联，尤其是在fMRI信号中包含更大血流动力学贡献的频率成分中。在网络层面，低频fMRI波段的功能-代谢耦合更强，其中感觉/注意网络与跨模态网络之间更高的MC支持了感觉/注意区域内更强的FC。通过运用PLSC，本研究加深了对健康大脑中功能-代谢协同的理解，并为其组织模式提供了新的见解。

研究背景与科学问题

人脑虽然只占体重的2%，却消耗了全身约20%的葡萄糖，这一巨大的能量需求即使在静息状态下也持续存在，凸显了葡萄糖代谢对维持神经功能的至关重要性。理解葡萄糖消耗与功能性脑活动之间的复杂关系，对于阐明正常脑生理及其在疾病中的失调至关重要。近年来，神经影像学的发展使得两种强大技术得以整合：[1?F]氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（[1?F]FDG-PET）能够量化葡萄糖代谢，而血氧水平依赖的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）则通过血流动力学变化间接反映神经元活动。然而，神经活动受到复杂的神经血管和神经代谢过程的支持，这些过程无法被单一的BOLD或FDG指标完全捕捉。具体而言，BOLD反映的是由突触活动驱动的氧耗和血流量的瞬时波动，而[1?F]FDG-PET则表征了支撑该活动的葡萄糖利用所代表的代谢成本。因此，探究BOLD信号中编码的神经和血流动力学时间动态如何与区域性葡萄糖代谢相关联，为理解脑功能背后的神经血管-代谢耦合提供了一个直接的窗口。

以往的研究已在局部和整体水平上考察了葡萄糖消耗与各种fMRI衍生特征之间的关系。近期的工作不仅分析了半定量的葡萄糖代谢指标如标准化摄取值比（SUVR），还纳入了来自Sokoloff模型的动力学参数。然而，这些研究虽然在FC或图论指标层面考虑了网络级描述，但在[1?F]FDG数据方面缺乏网络层面的视角。近年来，“分子连接组学”研究开始探索不同脑区PET指标间的关系，即代谢连接（MC）。一些研究已初步探讨了MC与FC的关联，但大多数静息态研究局限于简单的相关性或Dice系数，无法捕捉代谢与功能网络之间微妙的耦合。此外，先前的研究通常未考虑不同fMRI频段可能带来的影响，而这些频段可能携带不同的生物学信息和层级，从而影响它们与代谢对应物的耦合。例如，较低频段（0.008–0.1 Hz）主要反映大规模神经元同步化和神经血管波动，而较高频段（最高约0.2 Hz）则包含与自动调节和代谢动态相关的更快血流动力学和血管振荡。因此，在不同频率范围内考察代谢与BOLD波动之间的耦合，有助于区分神经贡献与血管贡献，并识别与葡萄糖利用最密切相关的大脑活动的时间尺度。

为了填补这些空白，本研究提出了一种新颖的方法，即使用偏最小二乘相关（PLSC），一种能够在个体水平上探究功能-代谢耦合的多变量方法。研究人员在Volpi等人的工作基础上进行了拓展，后者证明了源自Sokoloff模型的动力学参数可以捕捉葡萄糖代谢的不同侧面，其中K?反映示踪剂流入和血管递送，k?代表细胞内磷酸化，而K?则表示净代谢摄取。本研究旨在探索每个组分如何与功能连接相关联，从而将血管、代谢和全局能量贡献从功能-代谢耦合中分离出来，为静息状态下的神经能量学组织提供一个更具生理学基础的描述。

关键技术方法

研究人员使用了来自成人代谢与脑韧性研究（AMBR）项目的42名健康成年人（平均年龄58.2 ± 14.5岁，23名女性/19名男性）的数据。关键技术包括：1. 动态[1?F]FDG-PET数据的动力学建模，通过变分贝叶斯推断框架在体素水平估计Sokoloff模型参数（K?, k?, k?），并计算不可逆示踪剂摄取率K?。2. 静息态fMRI预处理后，将BOLD信号分别带通滤波至两个频段：F?（0.008–0.11 Hz）和F?（0.008–0.21 Hz）。3. 基于Pearson相关系数计算每个频段的FC矩阵，并取前20%最强连接的节点强度（FC_STR）作为节点水平的特征。4. 基于欧几里得相似性（ES）方法从动态PET时间-活度曲线（TACs）中计算个体内MC矩阵。5. 应用多变量偏最小二乘相关（PLSC）分别在节点水平（K?, k?, K? vs. FC_STR）和网络水平（FC vs. MC）探究功能-代谢的共变模式，并通过置换检验（200次）评估显著性，通过自助法（100次）评估载荷的可靠性，以及通过K折交叉验证（7折，重复100次）评估模型的可泛化性。

研究结果

不同频段FC模式的差异

研究人员发现，与F?频段相比，F?频段的总体FC更高，特别是在默认模式网络（DMN）、边缘网络、突显/腹侧注意网络（SALVENT）和背侧注意网络（DAN）内部及之间。相反，F?频段中较高的FC主要局限在体感运动网络（SOM）和视觉网络（VIS）内部的连接。这表明，包含更多血流动力学成分的fMRI信号频率（F?）优先支持单峰处理区域的连接，而较低频率（F?）则增强了高级认知和联合网络的大规模整合。

PLSC多模态整合

可泛化性测试表明，只有K?-FC_STR（第一潜在维度）和FC-MC（第一和第二潜在维度）这两对关系是可泛化的，而k?-FC_STR和K?-FC_STR未能通过测试。值得注意的是，在F?频段中，K?-FC_STR对的得分相关性最高（r = 0.66, p < 10??）；而对于FC-MC对，则在F?频段的第二潜在维度中观察到最强的相关性（r = 0.80, p < 10??）。

节点水平功能-代谢关系：K?-FC_STR

在节点水平，K?的载荷值在所有网络中均匀为正，而FC_STR的载荷值在感觉/注意区域（如VIS、DAN）、DMN和某些皮层下区域（特别是丘脑）为正，在控制网络中为负。通过对潜在得分的分析，研究人员识别出两类参与者：一类具有正向得分，表现为全脑K?值升高，且在感觉/注意区域、DMN后部和丘脑中FC_STR较高，而在控制网络的额叶前部皮层中FC_STR较低；另一类具有负向得分，则呈现相反的格局。Wilcoxon秩和检验显示，两组间K?值存在显著差异，但FC_STR无显著差异，这揭示了PLSC在捕捉精细耦合模式方面的敏感性。

网络水平功能-代谢关系：FC-MC

在网络水平，FC-MC的耦合强度高于节点水平的K?-FC_STR耦合。FC载荷图显示，感觉/注意网络（VIS、SOM、DAN）主要表现出正的网络内权重，而跨模态区域在与其他网络的连接中显示出更高的权重，特别是在SALVENT和DMN之间。MC载荷图则表现为感觉/注意与跨模态网络之间更强的正权重。通过对参与者按得分方向分层，研究人员发现，正向得分组的特点是感觉/注意网络内FC高度整合以及全局分布的MC（视觉/皮层下区域除外，它们表现出代谢隔离），而负向得分组的FC较弱（尤其在视觉网络），但感觉/注意区域内的MC整合更强。进一步的组间差异分析表明，正向得分组的感觉/注意网络内及之间的FC值显著更高，这与控制网络与感觉/注意区域之间更高的MC值相对应，暗示控制网络可能在功能和代谢上充当感觉/注意与跨模态网络之间的桥梁。

讨论与结论

本研究的讨论部分指出，节点水平的K?-FC_STR耦合在包含更多血流动力学信息的F?频段中更强，这与K?反映示踪剂流入和血管递送的生理意义一致，表明葡萄糖递送过程在调节与功能对应物的关系中起着更重要的作用。相反，网络水平的FC-MC耦合在静息态典型频段F?中更为显著，这与先前将葡萄糖代谢与慢速fMRI波动相关联的证据相符。这种差异强调了不同fMRI频段在功能-代谢耦合研究中承载着不同的生物学信息。

研究结论总结如下：本研究的成果证明了PLSC能够在节点和网络两个水平上揭示脑功能与代谢之间的共变模式，并且这种模式会因BOLD信号的带通滤波方式而产生显著差异。具体而言，节点水平的K?与FC强度之间的耦合在富含血流动力学信息的频段中更强；而网络水平的关系，也是所有测试组合中最强的，则在更能反映代谢过程的静息态典型频段中更为突出。这些发现为脑功能与代谢之间存在稳健的网络级耦合提供了令人信服的证据，同时也揭示了节点水平分析的局限性。值得注意的是，节点水平的耦合似乎更多地受信号交互方向性的影响，而网络水平则能获得对功能-代谢关系变异性的更细致理解。此外，深入理解代谢能量如何支撑脑功能，对于解开脑部疾病的复杂性至关重要。通过探索这些错综复杂的关系在病理条件下是如何被破坏的，可以为区分健康与疾病状态的潜在机制提供关键见解。