结构引导功能：超越成对神经相互作用的高阶关系

《Journal of Comparative Neurology》：Structure Guides Function: Beyond Pairwise Neural Interactions

　　

摘要：Jon Kaas研究的核心主题——大脑结构与功能之间的关系——在本期特刊中得到致敬。作为献礼，本文探讨了某些神经解剖学结构如何实现高阶（高元数）功能，这些功能的联合效应无法从成对测量中恢复。具体而言，研究人员认为神经元利用同时输入检测来实现高阶运算，而这些运算无法通过孤立研究任意成对组合推导得出。成对统计可能遗漏这些不可约的高阶（超越成对）效应。研究人员主张将基于图的模型扩展至超图（hypergraph），以正式捕获和分析这些不可约的高阶神经交互。基于近期多项研究，研究人员讨论了高阶神经数据分析的适用性和优势。

1 引言

本期特刊旨在纪念Jon Kaas的持久科学遗产。Kaas对系统神经科学的重要贡献之一在于发现神经解剖学连接与功能性皮层组织之间的密切关系。本文指出，Kaas的见解不仅是现代系统神经科学发展的基石，而且持续激发着新的发现。特别地，本文讨论了汇聚性神经结构如何产生一种不可约交互（irreducible interactions）——即其联合效应无法从组成对的测量中恢复。需要注意的是，这种不可约性与相关概念（如分解为成对成分，这在函数层面总是可能的）是不同的。

2 不可约高阶（高元数）关系

神经因果交互超越了形成成对关系的两个神经元。例如，三个或更多神经元可以产生联合效应，这通常被称为“高阶”（higher order）。相关的数学术语是“高元数”（higher arity）。元数（Arity）描述了一个函数的输入参数数量，或相互关联的元素数量，二元（binary）表示成对关系，三元（ternary）表示三向关系，以此类推。许多数学运算，如加、减、乘、除，都是成对的（二元的），因为它们只允许对一对数字进行操作。超过两个数的加法或乘法需要利用结合律将运算分解为一系列成对操作。最重要的是，无论是数学定义还是这些超越成对关系（三元及以上）的物理现实，其中一些是不可约的。换言之，三个神经元之间不可约的三元交互无法通过孤立研究任何成对组合推导出来。在数学中，博罗梅安环（Borromean rings）体现了这一特性，因为每一对元素都不产生结；只有所有三个元素同时组合才能防止元素分离。在物理学和工程学中，燃烧三角形（combustion triangle）体现了不可还原为成对交互的特性：单独组合燃料与氧气（无热）、燃料与热（无氧）、或热与氧气（无燃料）均无法点燃。只有当这三个因素在同一时刻和地点结合时，燃烧才会发生。燃烧三角形特别表明：（i）不可约的三元效应存在于自然界中；（ii）从严格的成对角度研究此类不可约的三元效应是有限的。也就是说，对所有成对组合（无一导致燃烧）的因果后果进行详尽研究，并不能预测将所有三个因素结合起来会导致燃烧。类似地，仅从严格的成对角度（即使用成对统计）研究大脑，可能会使某些（即高阶的）大脑过程落入方法论的盲区。事实上，几项明确检验成对统计是否足以描述更大神经元群体动力学的研究得出结论：高阶（高元数）交互确实存在且需要被考虑。数学上，这种不可约的三元（及更高）关系可以用超图（hypergraph）来表示。超图与常规图一样由一组有限的节点和边组成。唯一区别在于，图中边连接节点的成对，而超图允许边连接三个或更多节点。对于三元关系，一个三元“超边”（hyperedge）可以可视化为一个三角形（面）。四元关系可以用棱锥体（体积）表示，以此类推。无论哪种情况，结果都能正式捕获高元数关系，称为超图。

3 高阶神经交互

这与系统神经科学有何关联？Donald Hebb被认为是最早理论化考虑汇聚性神经输入对同一神经元潜在协同效应的学者之一。突触强度也被视为“突触权重”，最好形式化为突触后神经元在一个或两个突触前神经元活跃时放电的条件概率。在一项里程碑式研究中，Alonso及其同事证明，遵循这一逻辑，不可约的三元交互在哺乳动物初级视觉通路中是可演示的。他们分离了接收来自外侧膝状体（LGN）神经元对输入的初级视皮层（V1）神经元。同时细胞外记录了这三个神经元的活动。这种设置允许计算每对上下游神经元的突触效能：每当两个LGN上游神经元中的一个活跃时，下游V1神经元活跃的概率会小幅但可靠地增加。有趣的是，当两个LGN神经元同时活跃时，接收V1神经元放电的增加是非线性的（即V1神经元放电的可能性超过了成对突触效能/权重的总和）。后续工作揭示了树突上的分子重合探测器。因此，Alonso及其同事观察到的非成对效应不仅仅是成对求和后“附加”的非线性。相反，它标志着一个单一的物理事件，该事件仅在两个或多个输入在狭窄时间窗内到达时才存在。这一过程构成了真正意义上的三元（或高阶）事件：单一输入或顺序到达的两个输入无法触发该高阶过程；只有两个同时输入才能唤起这一独特过程。因此，就像燃烧三角形的情况一样，先将三向关系分解为成对关系（从而允许标准的成对数学运算，如皮尔逊相关或传统格兰杰因果关系），无法预测通过时间同步发生的非成对协同效应。同样，常规图（使用线条或箭头）主要用于表示成对关系。超边（例如，三角形或三角形箭头表示方向）可以在图形上表示两个突触前神经元同步协同作用于突触后V1神经元的联合/协同效应。需要注意的是，成对图并非完全不足，因为它仍然解释了约60%的联合效应。这种部分充分性可能解释了严格成对表示在神经科学中持续存在的原因。完全不充分的表示早就被发现并被取代。然而，一种（不完整地）捕获部分或大部分效应的表示更容易被保留，从而使高阶残差因惯例而不可见。从技术上讲，可以使用常规（成对）图来表示相同的超边，这可以通过二分图实现。但这种二分表示需要引入没有解剖学对应物的交互节点。而直接在真实神经元上的超边则不存在这个问题。换句话说，一旦我们检查神经元之间的因果（有效）连接，用超图增强标准图可以帮助捕获Alonso及其同事所描述的这类不可约的非成对、高元数关系。关于神经元群体动力学的早期工作曾缓解了对严格成对方法应用于神经元数据的担忧，因为将高阶交互添加到计算模型中对改善其描述性能作用不大。然而，随后的几项研究发现，一旦在足够大的规模上观察神经元群体，高阶交互的重要性就会上升。换言之，越来越多的证据表明高阶神经交互发生在中枢神经系统中。同时，许多当前应用的技术，如严格成对统计和严格成对的神经元连接表示，未能考虑这些高阶效应，可能导致神经元群体过程的方法论（和/或概念）盲点。总之，实证研究表明，两个输入神经元的同时激活可以在第三个下游神经元中产生无法从每个输入-输出对的孤立效应预测的效果。输出不是成对交互的简单相加（或相乘），而是反映了嵌入在输入时序中的额外信息。明确检验神经元记录的群体研究证实，此类高阶效应具有重要意义。

4 用于神经连接的超图和单纯复形

如上所述，神经元的高阶关系可以通过用超图增强标准图论来表示，超图能以适合神经科学的方式直观地捕获超越成对的关系。使用超图（及相关拓扑结构，如单纯复形（simplicial complexes））可能有助于将系统神经科学从单变量或双变量时间序列分析扩展到高阶神经数据分析。单纯复形是一类特殊的超图，其中包含高阶边就意味着包含其所有低维边。因此，单纯复形特别适合表示与其组成成对交互共存的高阶神经交互，例如上述Alonso等人的神经元三角。人们越来越认识到在研究神经元功能时加入神经元连接的重要性，因为仅凭神经元活动不足以理解大脑功能。将神经元活动转化为支撑信息传递和处理的过程，需要神经元连接的背景。因此，神经元连接的一种思考方式是跨单个神经元的因果效应潜力。然而，许多传统的神经元连接映射技术基于解剖学连接，这对神经元间因果效能的洞察有限。就其本质而言，解剖学神经元连接可还原为成对连接，标准图论已被证明非常适合表示相关模式。近年来，解剖学连接已通过基于神经元激活传播的（神经元群组间）因果影响估计得到增强。首先是“功能连接”（functional connectivity），它将神经元结构间的一致共激活（相关性）转化为（潜在）连接的概念。另一种衡量方法是“有效连接”（effective connectivity），它超越了相关观察。具体而言，有效连接可定义为在人工刺激（源）神经元结构后，（目标）神经元结构中一致诱发的激活。在本研究的背景下，值得注意的是，功能连接和有效连接作为基于激活的测量，都受到上述讨论的限制：由于两个或多个（源）神经元结构对一个汇聚的目标结构的同步效应可能是高度非线性的，因此从孤立的成对数据估计这种协同效应可能是不充分的。作为推论，标准图论难以表示两个或多个突触前上游神经元（或区域）对突触后下游神经元（或区域）的这种协同效应——除非选择抽象掉物理空间的二分表示。因此，本文提出用超图和单纯复形来增强标准图论。超图和单纯复形可以通过使用面和形状（除了线条）来表示功能或有效连接的神经元结构之间的高阶交互，从而增强严格的成对图论方法。使用超图表示高阶神经交互的一个潜在好处是概念性的。符号表示可以影响我们对形式问题的思考方式。因此，将神经元连接图从严格的成对符号扩展到（多于两个神经元的）集体因果作用的视觉表示，可能有助于提醒并引导神经科学思维朝这个方向发展。此外，越来越多的工作旨在更直接地利用超图表示，以及从二维矩阵数据分析到高维超矩阵或张量数据分析的相关扩展。超图和单纯复形是一个发展中的研究领域，但已有越来越多的计算工具可用。事实上，神经科学研究已经在连接研究以外的其他背景下使用这些数学工具（以所谓的拓扑数据分析（topological data analysis, TDA）的形式）。

5 适用性和优势的实证展示

如上所述，基于超图的方法（或捕获和研究超越成对神经交互的相关尝试）才刚刚开始获得关注。尽管如此，已经有一些值得注意的适用性和潜在优势的示范。这对于任何基于超图的真实世界数据分析方法都很重要，因为需要与基于图的替代方案进行比较以建立有效性。例如，Delabays等人最近开发了一种新颖的无模型技术，从（神经）时间序列数据中推导出超图和单纯复形。他们首先通过对合成数据进行测试来建立算法的有效性，然后将其应用于静息态脑电图（EEG）数据以推导功能连接。他们的主要发现是，推断出的宏观脑动力学的60%-70%可归因于超越成对的交互。然而，从EEG数据推断功能连接本身存在局限性。作者也告诫，在EEG（或功能磁共振成像[fMRI]）中检测到的高阶结构不允许对汇聚性解剖回路进行推断。尽管如此，这一发现表明高阶过程可能对研究神经元动力学具有重要意义。Santoro等人使用高阶方法分析了来自人类连接组项目的fMRI时间序列。他们发现，与传统的成对统计技术相比，考虑超越成对的交互增强了从大脑活动中解码任务和行为（即认知表现的变化）的能力。值得注意的是，大多数现有将基于超图或相关高阶分析应用于神经元数据的研究仅限于使用EEG、fMRI或类似群体信号的间接神经元通信测量。从检测高阶相关性迈向识别高阶因果机制的一个重要步骤将是研究具有确定单突触连接的神经元三联体，理想情况下辅以因果干预（如光遗传学激活）。这在较小的神经系统（如秀丽隐杆线虫）中似乎在方法论上可行。在哺乳动物中，已经在当前最先进的数百个同时测量的单个神经元反应中检测到推测为单突触连接的神经元对。随着技术进步增加同时测量的神经元数量，检测单突触连接的神经元三联体的可能性也应增加。

6 讨论

正如博罗梅安环的例子所示，某些物理现象并不存在于任何成对子集中。三元神经事件标志着类似的物理发生，可能无法完全还原为成对序列。我们讨论的高阶过程类型的一个可测量后果是，严格的成对统计（标准相关、传统格兰杰因果关系）将系统地遗漏在神经组织中可演示的不可约非成对效应。超图和单纯复形提供了一种方便的视觉辅助来表示此类高阶关系。线性多电极阵列的出现使得一次能够测量成百上千个神经元活动，这促使数据分析转向更多的结构性描述，如几何流形和拓扑数据分析。同时，结构方法在心理物理学等相关领域也重新流行起来，一些作者称之为“结构转向”。其中一些依赖于高元数关系的结构方法已经开始利用大脑结构和大脑功能之间的紧密关系，根据神经处理的结果（如在感觉和知觉过程中）来预测神经解剖学结构。超越成对神经元作用的方法可以说正在变得越来越重要，因为我们正在摆脱一次测量一个或几个神经元的技术限制。我们正迅速进入系统神经科学的新时代。我们不仅一次分析数千个神经元的活动，而且越来越多地通过自由、开放和基于团队的研究来管理相关工作负载。新范式需要新方法。利用这个机会追随Jon Kaas关于在结构背景下检查大脑功能以理解“结构如何引导功能”的综合愿景，似乎前景广阔。