《Journal of Pineal Research》：Influence of Intravenous Norepinephrine Administration on Melatonin Plasma Concentration in Awake and Anaesthetised Healthy Adult Volunteers
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摘要
褪黑素（melatonin, MEL）是一种内源性激素，调节昼夜节律、免疫功能及氧化应激反应。去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）是一种内源性儿茶酚胺，通过交感神经系统升高血压，常用于术中或危重患者的血流动力学支持。尽管已知内源性NE可刺
摘要
褪黑素（melatonin, MEL）是一种内源性激素，调节昼夜节律、免疫功能及氧化应激反应。去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）是一种内源性儿茶酚胺，通过交感神经系统升高血压，常用于术中或危重患者的血流动力学支持。尽管已知内源性NE可刺激MEL合成，但外源性静脉注射NE对血浆MEL浓度的影响，尤其是在全身麻醉（general anaesthesia, GA）下，仍缺乏充分表征。本研究探讨了静脉注射NE对清醒及全麻状态下健康志愿者血浆MEL浓度的影响。这是一项基于前瞻性、单中心、交叉研究数据的二次分析，受试者在清醒及全凭静脉全身麻醉状态下接受阶梯式NE输注。采集动脉血样以测定血浆MEL和NE浓度。采用线性混合效应模型评估NE与MEL浓度之间的关系。共纳入36名健康志愿者，获得417份MEL-NE配对样本。静脉注射NE与较高的血浆MEL浓度显著相关，NE浓度每增加1个标准差，MEL估计增加26%（估计值 = 0.230，p < 0.001）。清醒状态下的MEL浓度比GA状态下约高43%（估计值 = 0.356，p < 0.001）。GA并未显著改变NE与MEL之间的关联（估计值 = ?0.02877，p = 0.528）。基线MEL浓度与NE给药后MEL反应幅度之间存在显著正相关性（r = 0.74）。结论：静脉注射NE可提高清醒及麻醉状态个体的血浆MEL浓度。MEL反应的显著个体间差异表明存在潜在的生理差异。未来研究应探索长期给予NE对MEL浓度的影响。
试验注册： 本研究已在荷兰试验注册中心（Dutch Trial Register, NL9312）注册。
研究背景与问题
褪黑素（MEL）由松果体在黑暗环境下分泌，受始于视网膜、止于视交叉上核的光敏感通路调控，最终通过释放去甲肾上腺素（NE）激活松果体细胞上的β2-肾上腺素能受体，促进血清素转化为MEL。围术期患者常经历手术应激和麻醉药物导致的生理紊乱，包括认知损害、昼夜节律紊乱及神经内分泌和免疫功能改变，这些均可能影响术后恢复。全身麻醉（GA）通常在白天进行，尽管患者闭眼且有遮盖，但仍会抑制MEL分泌。同时，许多麻醉药通过血管扩张和心肌抑制降低血压，需使用血管升压药维持血流动力学稳定，其中NE是最常用的药物之一。尽管内源性NE已知可刺激MEL合成，但外源性静脉注射NE对人体循环MEL浓度的影响尚未被系统研究。因此，本研究旨在描述外源性静脉注射NE对健康志愿者血浆MEL浓度的影响，并确定GA是否调节NE与MEL之间的相互作用。
研究方法
这是一项前瞻性、单中心、交叉研究的预设二次分析，纳入36名健康志愿者，按性别和年龄分层（18–34岁、35–50岁、51–70岁）。研究分为两个阶段：第一阶段在清醒状态下进行，第二阶段在全凭静脉麻醉（丙泊酚和瑞芬太尼）下重复相同方案。NE以阶梯式递增速率（从0.04 μg·kg-1·min-1逐步增至0.20 μg·kg-1·min-1）持续输注，每步15分钟，随后进行30分钟洗脱期。动脉血样在多个时间点采集，用于测定血浆MEL和NE浓度。MEL采用同位素稀释液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量，NE采用高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-ECD）定量。统计分析采用线性混合效应模型，以对数转换后的MEL浓度为因变量，标准化的NE浓度和麻醉状态为固定效应，并纳入随机截距和随机斜率以考虑个体间变异。
研究结果
3.1 患者特征与数据描述：共36名健康志愿者入组，1人因静脉导管移位被排除并替换。共收集417份MEL-NE配对样本。基线时，25名志愿者MEL浓度 > 10 pmol·L-1，11人 < 10 pmol·L-1。4名志愿者所有MEL测量值均低于检测下限（LLD 8 pmol·L-1），另有83份样本MEL浓度低于LLD，总计129份样本被赋值为4 pmol·L-1。
3.2 可用数据：51份样本因方案偏离而缺失，主要在GA阶段因提前启动NE输注以维持血压所致。
3.3 线性混合效应模型：
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固定效应：标准化NE浓度与对数转换MEL浓度呈显著正相关（估计值 = 0.230，95% CI 0.15–0.31，p < 0.001），即NE浓度每增加1个标准差，MEL估计增加约26%。清醒状态下MEL浓度显著高于GA状态（估计值 = 0.356，95% CI 0.27–0.44，p < 0.001），约高出43%。NE与麻醉状态的交互项不显著（估计值 = ?0.02877，p = 0.528），未纳入最终模型。
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随机效应：个体间基线MEL浓度存在显著差异（方差0.608，95% CI 0.379–0.98）。MEL对NE反应的斜率也存在较大变异（方差0.042，95% CI 0.02–0.08）。随机截距与斜率呈正相关（r = 0.74），表明基线MEL浓度较高的个体对NE的反应更强。
3.4 敏感性分析：将低于LLD的值分别设为8 pmol·L-1或剔除这些观测值后重新分析，结果方向与幅度一致，NE与MEL的正相关关系（β = 0.193–0.230）及清醒状态MEL更高（β = 0.190–0.356）均保持统计显著。
3.5 模型诊断：残差图显示近似线性，Q-Q图显示残差近似正态分布，尺度-位置图提示方差大致均匀，Cook距离未发现强影响点。
讨论与结论
讨论总结：本研究表明，静脉注射NE可显著提高血浆MEL浓度，且此效应不受麻醉状态影响。尽管GA下MEL浓度整体较低，但模型不支持GA显著调节NE-MEL相互作用。4名志愿者中NE未能引起MEL可测增加。个体间基线MEL及对NE的反应存在显著差异，基线MEL较高者对NE反应更强，这可能与α/β肾上腺素受体表达差异或CYP1A2代谢活性变异有关。GA下MEL浓度更低，可能源于麻醉药对松果体功能的直接影响或昼夜节律干扰，而非NE通路改变。研究意义在于：NE诱导的MEL升高处于生理夜间范围，未达超生理水平；MEL具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用，可能影响围术期炎症、组织修复和恢复质量；β-肾上腺素能阻滞剂可抑制夜间MEL分泌，提示围术期心血管药物的选择可能影响内源性MEL分泌；个体间MEL反应差异可能有助于识别可从补充MEL或其他基于昼夜节律干预中获益的患者。研究优势在于严格控制的实验环境排除了混杂因素，但局限性包括：不能完全复制临床复杂性；对低于LLD样本的插值处理可能引入偏倚；清醒与GA阶段间的30分钟洗脱期短于MEL半衰期的5倍，可能存在残留效应，但敏感性分析表明其影响不大；丙泊酚-瑞芬太尼麻醉方案本身可能对MEL分泌有独立抑制作用，但本研究无法区分单个麻醉药的作用。
结论翻译：本研究表明，静脉注射去甲肾上腺素可显著提高清醒和麻醉状态个体的血浆褪黑素水平。虽然全身麻醉下血浆褪黑素浓度显著低于清醒状态，但数据不支持麻醉对该相互作用具有调节效应。基线褪黑素水平及对去甲肾上腺素反应的显著个体间差异提示褪黑素分泌和代谢存在潜在差异，突显了针对昼夜节律和认知结局制定个性化策略的重要性。
