《NeuroImage》：Association of glymphatic system, neurofluidic dysfunction, and peripheral inflammation in age-related hearing loss
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年龄相关性听力损失（age-related hearing loss, ARHL）通常涵盖老年人因自然衰老过程而导致的各种听力功能下降类型。据世界卫生组织统计，听力损失影响全球超过15亿人，尤其在老年人中构成重大公共卫生挑战。对于老年人而言，听力损失不仅在信息
年龄相关性听力损失（age-related hearing loss, ARHL）通常涵盖老年人因自然衰老过程而导致的各种听力功能下降类型。据世界卫生组织统计，听力损失影响全球超过15亿人，尤其在老年人中构成重大公共卫生挑战。对于老年人而言，听力损失不仅在信息接收过程中带来困难，而且明显损害生活质量。严重听力损失不仅与痴呆风险增加相关，还增加抑郁、跌倒和认知障碍的风险。其中，认知障碍是痴呆的前驱症状，也是早期认知障碍的核心特征。
既往研究从感觉剥夺假说、认知负荷假说和共同病因假说等角度探讨了ARHL与认知衰退的关联，但这些假说未能明确涉及脑内液体运输、废物清除或炎症等生物学机制。类淋巴系统（glymphatic system）于2012年首次被描述，是大脑中重要的液体清除系统。当该系统受损时，α-突触核蛋白、淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）或tau等毒性蛋白会在脑中积累，与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。评估类淋巴系统功能的金标准是向脑室内注射钆基荧光示踪剂，但该方法具有侵入性，不适合临床广泛应用。多模态MRI已实现对人体类淋巴系统功能的无创评估。在本研究中，白质自由水体积分数（FW-WM）和脉络丛体积（CPV）主要被解释为神经流体功能障碍的结构相关标志物，而全局血氧水平依赖-脑脊液（gBOLD-CSF）耦合强度被视为类淋巴系统活动的功能标志物。DTI-ALPS指数根据脑室周围白质的方向性水扩散率计算，被提出作为血管周围水扩散的间接MRI标志物。
慢性炎症也被提出作为连接年龄相关性听力损失与认知衰退的潜在生物学机制。越来越多的证据表明，ARHL与全身炎症反应升高相关，包括血浆中促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）水平升高。慢性低度炎症可通过促进突触功能障碍、神经元损伤和神经毒性蛋白积累而导致认知障碍和神经退行性过程。
在本研究中，研究人员将四种与类淋巴和神经流体功能相关的互补MRI指标（DTI-ALPS、FW-WM、CPV和gBOLD-CSF耦合）与血浆炎症细胞因子及神经退行性相关生物标志物相结合，检验了这些MRI指标是否与听力阈值、认知表现和血浆生物标志物表现出趋同或不同的关联。研究人员假设ARHL与较差的认知表现、较高的炎症细胞因子水平、类淋巴和神经流体相关MRI指标的改变以及血浆神经退行性相关生物标志物的变化相关。
论文解读
一、研究背景与问题
年龄相关性听力损失（age-related hearing loss, ARHL）是老年人中普遍存在的健康问题，全球超过15亿人受其影响。严重听力损失不仅增加痴呆、抑郁、跌倒和认知障碍的风险，还给社会医疗支出带来沉重负担。既往研究提出了多种假说解释ARHL与认知衰退的关联：感觉剥夺假说认为听觉输入减少导致皮层区域刺激降低，进而引起脑结构和功能的长期改变；认知负荷假说认为听力受损个体需分配更多认知资源进行听觉处理，从而减少用于高级认知功能的资源；共同病因假说则认为听力损失和认知衰退可能源于共同的神经退行性或衰老相关过程。然而，这些假说均未直接涉及脑内液体运输、废物清除或炎症等生物学机制，也未明确哪些生物学过程是共享的。
类淋巴系统（glymphatic system）是大脑中重要的液体清除系统，当其功能受损时，毒性蛋白（如α-突触核蛋白、淀粉样蛋白-β和tau蛋白）会在脑中积累，与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。评估类淋巴系统功能的金标准为侵入性脑室内示踪剂注射法，不适合临床广泛应用。多模态MRI提供了无创评估手段，包括DTI-ALPS指数、白质自由水体积分数（FW-WM）、脉络丛体积（CPV）和全局血氧水平依赖-脑脊液（gBOLD-CSF）耦合强度等指标。慢性炎症也被提出作为连接听力损失与认知衰退的潜在机制，ARHL患者血浆中TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子水平升高。然而，既往研究仅单独评估DTI-ALPS或将其与CPV和血管周围间隙（EPVS）结合，未同时评估功能性gBOLD-CSF耦合。尚无研究将DTI-ALPS、FW-WM、CPV和gBOLD-CSF耦合与血浆炎症细胞因子及神经退行性生物标志物在ARHL中联合检验。因此，本研究旨在填补这一空白。
二、研究设计与技术方法
本研究经南京医科大学研究伦理委员会批准，于2021年1月至2023年12月在南京第一医院耳鼻喉科和放射科连续招募ARHL患者，并从周边社区招募年龄匹配的健康对照者。最终纳入139名健康对照者（HC）和66名ARHL患者。主要关键技术方法包括：纯音测听（PTA）评估听力阈值；神经心理学测试评估认知功能；酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）和神经退行性生物标志物（GFAP、Aβ40、Aβ42、t-tau、p-tau181、NfL、sTREM2）；3.0特斯拉MRI采集结构T1加权、静息态功能及弥散加权图像；DTI-ALPS指数计算基于弥散张量成像（DTI）数据；FW-WM采用正则化梯度下降（RGD）方法适用于单壳层弥散数据，结合深度学习模型分割血管周围间隙（PVS）；gBOLD-CSF耦合强度通过静息态功能磁共振（rs-fMRI）数据计算；脉络丛体积（CPV）采用基于U-Net架构的自动化卷积神经网络分割。
三、研究结果
人口学和临床特征比较：ARHL组在左耳、右耳及双耳平均PTA上均显著高于HC组（p<0.0001），确认了听力损伤的组间差异。
血液生物标志物比较：经FDR校正后，ARHL组血浆GFAP水平显著低于HC组（FDR q<0.0001），而NfL（FDR q=0.019）和p-tau181（FDR q=0.027）水平显著升高。TNF-α、IL-1β和IL-6水平在ARHL组均显著升高（所有FDR q<0.0001）。
认知表现比较：ARHL组在MMSE、MoCA和CFTd上初始分析得分显著较低，但经FDR校正后仅CFTd差异保持显著（FDR q<0.0001），提示听力损失影响延迟记忆功能。
MRI类淋巴指标比较：ARHL组CPV（FDR q=0.038）和FW-WM（FDR q=0.017）显著升高，DTI-ALPS显著降低（FDR q=0.003）。gBOLD-CSF耦合强度在直接组间比较中无显著差异，但受限三次样条（RCS）分析揭示了与听力阈值的非线性关联：绝对耦合强度先增加后降低，拐点在23.8 dB处。其他类淋巴指标呈单调趋势，CPV和FW-WM随听力恶化逐渐增加，ALPS逐渐降低。
亚组分析：按性别、年龄、AD相关病理状态和认知状态分层分析发现，男性ARHL患者FW-WM和p-tau181较高；≤65岁参与者DTI-ALPS较低，>65岁参与者CPV较高；GFAP在男性和女性中均较低；MoCA<26参与者sTREM2较低。炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β在多数亚组中均升高。认知状态显著修饰了TNF-α（q-int=2.43×10??）、IL-6（q-int=2.80×10?1?）和IL-1β（q-int=2.11×10??）的组间差异，这些差异在MoCA<26参与者中减弱。
相关性分析：偏Spearman相关分析显示，PTA阈值与MoCA（r=-0.202）和CFTd（r=-0.283）呈负相关；与TNF-α（r=0.759）、IL-1β（r=0.748）和IL-6（r=0.752）呈强正相关；与ALPS呈负相关（r=-0.370），与FW-WM呈正相关（r=0.280）。ALPS值与听力水平、炎症细胞因子水平（TNF-α r=-0.345、IL-1β r=-0.303、IL-6 r=-0.284）和MoCA评分（r=0.174）同时显著相关。
中介分析：PTA与MoCA评分之间通过ALPS指数存在显著间接效应（间接效应=-0.0122，p=0.032，FDR q=0.032）；ALPS指数与MoCA之间通过TNF-α（间接效应=0.5498，p=0.024，FDR q=0.032）和IL-1β（间接效应=0.4091，p=0.030，FDR q=0.032）存在显著间接效应。
四、讨论与结论
本研究发现ARHL与认知表现下降、全身炎症标志物升高、类淋巴相关MRI指标改变及血浆神经退行性生物标志物变化相关。ARHL患者CFTd显著降低提示听力损失不仅影响听觉信息处理，还影响延迟记忆。炎症细胞因子与听力阈值强正相关，提示ARHL的生物学关联可能超出外周听觉功能障碍而延伸至全身炎症改变。慢性炎症可能通过改变星形胶质细胞活性和AQP4极化而损害类淋巴功能，降低血管周围清除效率。中介分析提示PTA通过ALPS指数与MoCA存在间接关联，ALPS指数通过TNF-α和IL-1β与MoCA存在间接关联，支持共同病因假说中炎症和类淋巴改变可能是听力损失与认知障碍共存的原因。
ARHL组NfL和p-tau181升高与轴突损伤和tau相关改变一致，提示更严重的听力损失伴随更大的轴突损伤和tau病理负担。GFAP和Aβ40降低则呈现不同模式，可能反映早期星形胶质细胞反应减弱及Aβ转运或外周清除的变化。gBOLD-CSF耦合的非线性关联提示ARHL可能涉及从早期功能代偿到持续性神经流体改变的演变序列。
研究人员指出本研究存在以下局限：横断面设计无法确立因果关系；DTI-ALPS为间接弥散指标，可能受局部白质微结构和纤维方向影响；FW-WM基于单壳层弥散数据估计，精度和组织特异性可能受限；外周血炎症因子可能不能准确反映中枢神经系统炎症活动；血管和代谢因素未全面评估校正；单中心研究可能存在选择偏倚。
研究结论：本研究显示，类淋巴相关MRI指标的改变和外周炎症标志物的升高与听力损失相关的认知障碍有关。未来需要纵向研究来考察类淋巴相关MRI指标、外周炎症标志物和认知表现在听力损失进展过程中的变化。
