肌张力障碍伴失语/无声症的遗传病因学：一项跨生命周期的队列研究

《Movement Disorders Clinical Practice》：Genetic Etiologies of Dystonia with Anarthria/Aphonia

　　

摘要 背景：伴失语和/或无声症的肌张力障碍（dystonia with anarthria and/or aphonia，DAnAp）是一种跨越生命周期的独特临床表型。该表型常与遗传性疾病相关，早期识别对于诊断和管理至关重要。 目的：为DAnAp患者的临床评估提供实用建议，提高对该表型的识别能力并促进针对性的诊断检查。 方法：研究人员回顾性分析了多伦多病童医院（The Hospital for Sick Children）和多伦多西部医院（Toronto Western Hospital）收治的、由已确定的遗传病因导致肌张力障碍伴失语/无声症的跨生命周期患者。回顾了人口统计学、临床、遗传和神经影像学数据。根据神经系统症状的发病年龄对病例进行分类：新生儿期（0–4周）、婴儿期（4周–1岁）、儿童早期（1–8岁）、儿童晚期/青春期（8–18岁）和成年期（>18岁）。 结果：共纳入54例患者，末次评估时平均年龄为15.8岁（范围：17个月–53岁）。研究人员确定了39种不同的遗传病因，包括通道病（channelopathies）、G蛋白相关疾病、发育性和癫痫性脑病以及代谢性疾病。大多数患者（92%）在8岁前发病，症状始于婴儿期（37%）、儿童早期（32%）和新生儿期（24%）；仅4例发病较晚。早发性病例表现出更严重的表型，包括全面发育迟缓（新生儿病例中占100%）、癫痫发作（新生儿病例中占54%）以及言语能力缺失。治疗干预包括12例患者接受脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS），本队列中有3例患者可获得靶向基因或疾病特异性治疗。 结论：伴失语/无声症的肌张力障碍具有显著的遗传异质性，且以早发性为主，伴有严重的神经发育损害。随着靶向治疗的出现，早期遗传学诊断对于指导管理至关重要。

一、研究背景与目的

肌张力障碍（dystonia）以持续或间歇性肌肉收缩为特征，导致异常姿势、重复运动或两者兼有，可孤立出现或作为更广泛神经综合征的一部分，其严重程度、发病年龄和受累肌群分布各异。在某些综合征中，如肌张力障碍伴肌阵挛，鉴别诊断范围相对狭窄且多数致病基因已知；而其他较少见的综合征性关联，如肌张力障碍伴失语或无声症（DAnAp），则涉及广泛的潜在疾病谱，需要审慎的诊断评估。近年来，基因组学研究扩展了病因谱系，包括以失语和/或无声症为表现的病例，揭示了显著的异质性。这些进展以及新兴的靶向治疗，凸显了精确诊断策略的必要性。然而，关于DAnAp的系统性文献仍然有限。此前唯一一项系统队列研究发表于2016年，在以肌张力障碍为主要运动特征的860例患者中识别出32例（3.7%）DAnAp，凸显了这一表型关联的相对罕见性。本研究旨在呈现迄今为止规模最大的经遗传确诊的儿童和成人DAnAp队列，描述患者的临床特征及相关检查结果，并将其与不同的、可识别的遗传病因相关联，从而为DAnAp患者的临床评估提供实用建议。

二、研究方法

这是一项回顾性研究，纳入加拿大多伦多两个主要中心运动障碍门诊评估的儿童和成人患者。多伦多西部医院登记处的患者纳入时间为1999年7月至2025年9月，病童医院的患者纳入时间为2021年至2024年10月。纳入标准为具有遗传确诊（可能致病/致病性变异）的DAnAp患者。无声症定义为完全无法产生发声，包括尽管有发声努力和交流意图但仍无法进行有意的发声。失语症指因严重运动通路功能障碍而完全丧失言语构音能力。排除获得性肌张力障碍、无确诊遗传病因以及帕金森综合征或共济失调为主要表型的患者。研究人员回顾了人口统计学数据、临床特征（包括神经系统和运动障碍症状的发病年龄、失语/无声症的发生时间）、遗传发现、神经影像结果、相关实验室检查及治疗干预及其结局。视频记录被用于确认临床描述并提取额外观察结果。根据神经系统症状的发病年龄将病例分类为：新生儿期（0–4周）、婴儿期（4周–1岁）、儿童早期（1–8岁）、儿童晚期/青春期（8–18岁）和成年期（>18岁）。研究经病童医院REB委员会（REB编号1000081661，2024年6月批准）及UHN REB（CAPCR ID 24–5646，2024年11月批准）批准。

三、研究结果

共识别出54例DAnAp儿童和成人患者。队列平均年龄为15.8岁，年龄范围从17个月到53岁，包括24名女性和30名男性。7例患者（12.9%）在数据收集开始前已死亡。共识别出39种不同的遗传疾病。最大患者组（20例，37%）症状始于婴儿期并伴有严重的早期发育迟缓；17例（31.5%）在儿童早期出现症状；13例（24%）为新生儿期神经系统症状发作；1例（1.9%）在儿童晚期发病；3例（5.6%）在成年期发病。大多数病例（33例，61%）从未获得言语能力。神经影像学检查在54例患者中的44例（81%）可用，其中6例（13.6%）报告正常，19例MRI（43%）显示非特异性脑萎缩，14例（31.8%）显示基底节区疾病特异性改变。

新生儿期发病（n=13）：所有新生儿期神经系统症状发作的患者均表现出全面发育迟缓（GDD）。多数被诊断为通道病（SCN1A、SCN2A、KCNQ2、ATP1A3），2例为GNAO1基因致病性变异相关的G蛋白相关疾病，1例为芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症，1例携带CAMK4基因致病性变异，1例为EARS2基因变异，1例为脊髓小脑共济失调28型（SCA28），1例为桥小脑发育不全2A型（PCH2A）。7例出现新生儿期癫痫发作。13例中12例保持失语/无声状态。4例经历肌张力障碍持续状态。多数病例（7例）神经影像显示全脑萎缩，3例显示基底节异常，2例显示髓鞘化延迟。3例接受脑深部电刺激（DBS）治疗，其中GNAO1相关神经发育障碍和SCN2A变异患儿在肌张力障碍持续状态中植入双侧苍白球内侧部（GPi）DBS后状态得到终止，SCA28患儿DBS后肌张力障碍显著改善。1例AADC缺乏症患儿经基因治疗后恢复行走能力。

婴儿期发病（n=20）：代谢性疾病最为常见（n=10），其中Lesch–Nyhan综合征最多（n=3），另有泛酸激酶相关神经变性病（PKAN）2例，以及Canavan病、Krabbe病、延胡索酸酶缺乏症、生物素和硫胺素反应性基底节病（BTRBGD）、GLUT1缺乏综合征各1例。发育性脑病也占重要地位，包括BCAP31、SLC16A2、VPS41基因变异，以及FOXG1相关疾病、Rett综合征、DiGeorge综合征、ADCY5变异、STXBP1相关癫痫性脑病和ATP1A3通道病。20例中18例表现为GDD，7例随时间出现癫痫发作。多数患者未获得任何交流能力。影像学发现更具特异性，6例患者影像学表现对潜在诊断具有特异性。1例Allan-Herndon-Dudley（AHD）综合征患儿表现出疾病特异性甲状腺谱。5例患儿接受DBS植入，结局不一。Canavan病患儿接受基因治疗，警觉性有所改善但肌张力障碍和癫痫无明确改善。

儿童早期发病（n=17）：最常见的疾病为导致发育性和神经退行性疾病的病因（n=9），其次是先天性代谢错误（n=5）。包括NEDAMSS（IRF2BPL变异）、NEDEMA（FRMD5变异）、KLHL20相关神经发育障碍、Rett综合征2例、Angelman综合征2例、KMT2B相关肌张力障碍、STXBP1相关疾病，以及MELAS、COX15相关线粒体疾病、ALG3-CDG，3例脑铁沉积神经变性病（NBIA）包括BPAN 2例和婴儿神经轴索营养不良（INAD）2例，以及GNB1相关神经发育障碍。仅10例发展出语言能力，7例经历包括语言能力在内的发育退化并变为失语/无声。3例接受DBS植入，KMT2B和KLHL20相关疾病患儿DBS后肌张力障碍稳定，Rett综合征患儿初期改善但数年后对DBS调整无反应。

儿童晚期/青春期发病（n=1）：该患者确诊为X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD），8岁时出现进行性肌张力障碍和失语。脑MRI显示广泛的疾病特异性白质异常，Loes评分为14.5。实验室检查显示临界性肾上腺功能不全。患者接受骨髓移植但无神经学改善。

成年期发病（n=3）：2例确诊为Wilson病（ATP7B变异），1例为神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）。神经系统症状包括进行性全身性肌张力障碍伴构音障碍，进展为失语、震颤和帕金森综合征。Wilson病例中MRI显示基底节SWI blooming和T2高信号，伴脑干和小脑萎缩。实验室检查提示肝脏受累，1例肝移植后神经功能改善；另1例D-青霉胺治疗后恶化，转用锌剂治疗后运动功能部分恢复。NCL病例接受DBS植入后颈肌张力障碍改善。

四、讨论与结论

本研究呈现了跨生命周期DAnAp患者遗传病因的综合分析，识别出39种经遗传确诊的疾病，凸显了该复杂临床表现的显著异质性，包括通道病、神经递质合成障碍、线粒体功能障碍、转录调控异常、神经发育障碍和先天性代谢错误。失语/无声症不仅是伴随特征，而是该队列临床表型的核心组成部分。大多数患者（92.5%）在新生儿期、婴儿期或儿童早期发病，凸显了遗传缺陷导致显著运动和沟通缺陷的关键神经发育窗口。神经影像学发现凸显了脑MRI在DAnAp患者中随年龄变化的诊断价值：新生儿期非特异性脑萎缩常见但缺乏诊断特异性；婴儿和幼儿期影像更具信息性，可显示白质异常、基底节受累等疾病特异性特征。研究建议在极早发病病例中优先进行快速基因组检测，尤其是当及时诊断可能使基因靶向或疾病修饰治疗成为可能时；而神经影像在成人发病表现中可能具有更大的病因鉴别价值。伴随的神经学特征可进一步细化基因组解读并帮助优先考虑候选诊断。本队列中有2例患儿接受了靶向基因治疗。针对AADC缺乏症、Angelman综合征和Rett综合征已有疾病修饰或基因治疗可用，Canavan病的基因治疗正在研究基础上进行探索。12例患者（22%）因药物难治性肌张力障碍接受了GPi DBS，临床结局异质性明显，反映了广泛的潜在遗传病因。研究局限性包括回顾性设计可能导致数据缺失或不完整、长纳入期引入部分报告偏倚、队列来自两个三级转诊中心可能引入选择偏倚，以及仅纳入遗传确诊患者未涵盖全部临床谱系。研究结论强调，DAnAp具有深远的遗传和临床异质性，多数病例在儿童早期发病。随着基因靶向治疗策略的出现，早期准确诊断至关重要。在新生儿发病病例中应优先进行遗传学检测，因为神经影像早期常为非特异性但随年龄增长更具信息性。在资源有限的环境中，熟悉基因-表型和影像学关联对于指导临床决策仍然至关重要。