《Nature Medicine》：Five-year survival with neoadjuvant therapy in melanoma: updated pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC)
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新辅助免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是可切除III B–D期黑色素瘤的标准治疗，但在最优治疗类型、长期生存、术后管理及临床、组织病理或分子亚组方面仍存在知识空白。研究人员分析了来自26个国际中心的103
新辅助免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是可切除III B–D期黑色素瘤的标准治疗，但在最优治疗类型、长期生存、术后管理及临床、组织病理或分子亚组方面仍存在知识空白。研究人员分析了来自26个国际中心的1038例患者，分别接受新辅助ICIs(n=735)、BRAF与MEK抑制剂(BRAF/MEKis; n=119)或ICI联合任一靶向治疗(ICI+TT; n=184)，其中ICI方案包括抗程序性死亡蛋白1(PD-1)单药(PD-1 alone; n=242)与抗PD-1联合其他免疫肿瘤学药物(PD-1+IO; n=489)。结局包括主要病理缓解(major pathological response, MPR)、无复发生存(recurrence-free survival, RFS)与总生存(overall survival, OS)。ICI组MPR为57.8%，BRAF/MEKis组51.4%，ICI+TT组44.6%；PD-1+IO的MPR高于PD-1 alone(61.4%对49.5%)。5年RFS：PD-1 alone为61.0%，PD-1+IO为73.9%，BRAF/MEKis为37.4%，ICI+TT为76.4%；5年OS分别为83.3%、87.5%、69.8%、83.9%。达到MPR的ICI治疗患者5年OS：PD-1 alone为98.8%，PD-1+IO为97.9%，且继续ICI至辅助阶段无额外获益。新辅助ICI在BRAF突变、肢端黑色素瘤、移行转移与寡转移中具活性，但亚组规模与相对疗效各异。新辅助ICI生存优异，尤其MPR者；BRAF/MEKis较差，ICI+TT结果不一。需生物标志物驱动试验、有效辅助策略及非应答者亚组研究。
论文解读：《Nature Medicine》发表的国际新辅助黑色素瘤联盟更新汇总分析
研究背景与动因
历史上，临床检出III期黑色素瘤即使接受根治性手术仍高复发高死亡。2010年代中期，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）与BRAF/MEK抑制剂（BRAF/MEKis）成为晚期黑色素瘤有效系统治疗；随后辅助治疗可将复发风险约减半，但至今无总生存（overall survival，OS）获益报告。新辅助抗程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）及新辅助抗PD-1联合抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）较辅助抗PD-1显著改善无事件生存（event-free survival，EFS）。指南已迅速推荐新辅助免疫治疗。然而，最优ICI方案、BRAF/MEKis与其他靶向治疗（targeted therapy，TT）角色、术后是否续药、BRAF突变影响、肢端黑色素瘤活性、移行病变与寡转移适用性、病理完全缓解（pathological complete response，pCR）或主要病理缓解（major pathological response，MPR）能否外推至小标本而省略手术等问题均未解决。2021年国际新辅助黑色素瘤联盟（International Neoadjuvant Melanoma Consortium，INMC）曾汇总192例，现队列扩大且随访超5年，故研究人员开展更新汇总分析。
研究人员工作、结论与意义
研究人员汇总26个国际中心1038例皮肤（含肢端）、临床检出、可切除、III B–IV期黑色素瘤，接受新辅助ICIs、BRAF/MEKis或ICI加任意TT。结论：新辅助PD-1为基础免疫治疗是优选；MPR对长期生存高度预测；MPR者或可免辅助ICI；病理非应答（pathological nonresponse，pNR）者需个性化辅助策略；新辅助BRAF/MEKis基本应放弃；多类联合能否优于纯ICI仍不明。该分析为2026年前新辅助治疗最全面概览，对临床分层与试验设计具重要意义，论文发表于《Nature Medicine》。
主要关键技术方法
研究人员采用参与者水平汇总：26个国际癌症研究中心/大学教学医院提供数据；1038例临床检出可切除III B–IV皮肤及肢端黑色素瘤；按新辅助ICIs、BRAF/MEKis、ICI+TT分组；病理反应依2018 INMC标准按瘤床残留活肿瘤细胞比例分级；生存指标依INMC定义；采用Kaplan–Meier、log-rank、多变量logistic/Cox与LASSO筛选变量。
研究结果
患者与治疗
研究人员收集1038例，72.7%为临床试验、27.3%非试验；中位年龄60岁；49.1%为BRAF V600突变；96.6%为III期，3.4%为可切除寡转移IV期。结论：组间年龄、性别、分期平衡，BRAF/MEKi组IIIC亚期与直径总和（sum of diameters，SOD）更高。
病理反应
MPR发生率ICIs 57.8%、BRAF/MEKis 51.4%、ICI+TT 44.6%；PD-1+IO的MPR 61.4%高于PD-1 alone 49.5%。结论：联合IO提升MPR、降低pNR。
影像与代谢反应
CT与FDG-PET响应见补充结果。结论：病理反应较影像更能预测复发。
无事件生存
5年EFS：ICIs 68.5%、BRAF/MEKis 37.9%、ICI+TT 74.2%；PD-1 alone 57.8%、PD-1+IO 73.0%。结论：ICI尤其联合方案EFS更优，BRAF/MEKi差。
无复发生存
5年RFS：ICIs 70.6%、BRAF/MEKis 37.4%、ICI+TT 76.4%；MPR的ICI患者RFS极佳（PD-1 alone 79.6%、PD-1+IO 92.8%）。pCR者5年RFS 92.7%，pNR者35.2%。结论：MPR/pCR强预测RFS。
总生存
5年OS：ICIs 86.5%、BRAF/MEKis 69.8%、ICI+TT 83.9%；MPR的ICI患者98.0%，PD-1 alone 98.8%、PD-1+IO 97.9%。结论：MPR者OS接近天花板，pNR者差。
辅助治疗
MPR/pPR者加辅助ICI无RFS/OS增益；pNR者辅助ICI或BRAF/MEKis有改善趋势。结论：应答者无需辅助ICI，非应答者需前瞻性辅助试验。
ICI治疗者临床与分子亚组
BRAF突变：MPR低于野生型，EFS/RFS较差但OS无差。肢端：MPR 38.1%，5年OS 73.1%但RFS差。移行转移：MPR 66.7%，生存不劣。寡转移：17例中多数Alive无复发。结论：ICI对多亚组有活性，但肢端仍需前瞻研究。
试验与非试验、男女性别
非试验EFS/RFS较差而OS相似；性别无差异。结论：专科中心流程降低异质性。
讨论与结论翻译
研究人员讨论：新辅助组合免疫MPR 61.4%，MPR者5年OS 98.0%，病理反应跨单药/联合均可预测。新辅助ICI优于辅助基准；新辅助BRAF/MEKi比新辅助ICI低33个百分点且不如辅助COMBI-AD；ICI+TT异质难下结论；MPR者免辅助、pNR者需新辅助后辅助试验；指数淋巴结（index node）反应可代表全腋窝，但尚不足以常规省略治疗性淋巴结清扫（therapeutic lymph node dissection，TLND）；肢端、移行、寡转移均支持新辅助ICI但需专属试验。
研究结论部分译文：
本分析提供截至2026年新辅助治疗的全面概览。研究人员确认，病理反应对新辅助单药或联合免疫治疗的长期生存具高度预测性，可将患者分为有利队列（MPR，可免辅助）与不利队列（pNR，可探索个性化辅助）。多类联合能否优于纯ICI不明；但新辅助BRAF/MEKis基本可弃用。新辅助抗PD-1为基础免疫治疗是可切除III B–D期黑色素瘤首选。发现支持在pNR患者中检测新辅助后辅助策略的框架；对当前ICI方案实证（未来可预测）耐药者，应转入临床试验。
