《Nature Medicine》：Effects of semaglutide on kidney disease in type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial
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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）可保留2型糖尿病（T2D）合并慢性肾病（CKD）人群的肾脏功能，但其潜在机制尚不清楚。研究人员开展一项52周随机试验，比较皮下注射司美格鲁肽1 mg每周一次与安慰剂（n=106，其中
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）可保留2型糖尿病（T2D）合并慢性肾病（CKD）人群的肾脏功能，但其潜在机制尚不清楚。研究人员开展一项52周随机试验，比较皮下注射司美格鲁肽1 mg每周一次与安慰剂（n=106，其中女性25人、男性81人）在T2D合并CKD参与者中的作用。为识别司美格鲁肽的肾脏特异性作用机制，研究人员对配对治疗前后样本进行了肾脏多参数磁共振成像（MRI）与组织学活检（n=33），以及单细胞核（single-nucleus，snRNAseq，n=22）和空间转录组学（spatial transcriptomics，n=13）分析。共同主要MRI结局（通过R2*评估的氧合、通过T1 mapping评估的整体灌注与组织炎症）在司美格鲁肽与安慰剂间无显著改变。次要结局显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低肾动脉阻力指数（RARI）并稳定表观扩散系数（ADC），提示可预防纤维化进展。次要转录组学结局显示司美格鲁肽对肾小球内皮细胞（EC–GC）有显著作用，空间分析表明这些内皮细胞邻近的免疫细胞数量减少。该试验结果表明，司美格鲁肽的肾脏保护机制可能包括降低血管阻力、预防纤维化，以及改善促进内皮细胞健康的潜在分子程序。ClinicalTrials.gov注册号：NCT04865770。
研究背景方面，慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）影响近8亿人，40%的2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）患者会发生CKD，糖尿病已成为全球肾衰竭首要原因。FLOW试验显示，皮下司美格鲁肽1.0 mg每周一次可使T2D合并CKD人群的主要肾脏结局风险降低24%；但GLP-1受体激动剂的肾脏保护机制不清，中介分析提示降糖与减重仅部分解释其获益。临床前研究提示GLP-1受体分布于入球前血管、出球小动脉、小叶间动脉和弓形动脉平滑肌细胞，并可减少炎症与纤维化；人体研究也提示GLP-1受体激动剂可降低纤维化和蛋白尿生物标志物。为识别司美格鲁肽的肾脏特异性机制，研究人员开展REMODEL试验（REnal MODEl of action of semaglutide in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease，NCT04865770），采用功能影像、肾活检、单细胞核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing，snRNAseq）与空间转录组学整合框架，在近似FLOW试验人群中进行机制研究。论文发表于《Nature Medicine》。
关键技术方法方面，研究人员在8国28个中心随机106名T2D合并CKD参与者，按2:1分配至司美格鲁肽或安慰剂，52周治疗前后进行多参数MRI；33人接受配对肾活检，22人用于snRNAseq，13对样本用于空间转录组学。MRI采用血氧水平依赖MRI（blood-oxygenation-level-dependent MRI，BOLD MRI）测R2*、相位对比MRI测整体灌注、T1 mapping评炎症、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）测ADC、Dixon技术测肾周与窦周脂肪。组织学由两名肾脏病理学家评估肾小球、小管间质和血管形态；snRNAseq用10x Genomics平台进行细胞分型；空间转录组学用10x Genomics Xenium平台分析细胞邻近关系与配体-受体互作。
参与者特征部分，106名参与者基线均衡，平均年龄65.3±9.9岁，女性占23.6%，eGFR-creatinine为51.1±10.4 ml min?1 per 1.73 m2，中位尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）187.3 mg g?1，肾素-血管紧张素系统抑制剂使用率99.1%，钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodium–glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂使用率39.6%；活检亚组基线特征类似，SGLT2抑制剂使用率为54.5%。
功能肾脏成像部分，共同主要结局R2、整体灌注、T1 mapping在52周时组间无显著差异；R2数值上皮质更低即氧合更高，整体灌注数值更高。次要结局中，司美格鲁肽组肾动脉阻力指数（renal artery resistive index，RARI）低于安慰剂（ETR 0.96，P=0.008），提示血管阻力下降；皮质表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）更高（ETR 1.05，P=0.005），delta ADC也更高，提示纤维化未进展。探索性结局中，肾周脂肪体积降25%、窦周脂肪体积降13%，均显著低于安慰剂；滤过分数数值升高但未达显著。
临床结局部分，24小时尿肌酐清除率高于安慰剂（ETD 12 ml min?1，P=0.038）；UACR降低40%（ETR 0.60，P=0.008）；eGFR基于肌酐、肌酐-胱抑素C、胱抑素C的公式均显示司美格鲁肽组优于安慰剂但置信区间跨零；体重与糖化血红蛋白下降更明显；收缩压与舒张压无显著组间差异。事后分析显示，司美格鲁肽联合SGLT2抑制剂者eGFR与24小时尿肌酐清除率改善更明显，未用SGLT2抑制剂者改善有限。
组织分析部分，活检亚组中肾小球基底膜厚度、肾小球体积、系膜扩张较安慰剂呈改善趋势；最病变小动脉的内膜面积分数降低约10%（P=0.032）；肾小球周围单个核与淋巴细胞浸润在司美格鲁肽治疗后减轻。组织学诊断中53%为糖尿病肾病，19%为血管表型，28%为混合表型。
转录组分析部分，snRNAseq发现31类细胞中有7类受司美格鲁肽影响，以两群肾小球内皮细胞（EC–GC-1、EC–GC-2）最敏感，代谢应激、炎症和纤维化相关基因下调；自然杀伤/自然杀伤T细胞（NKC–NKT）多数基因下调。配体-受体分析显示内皮细胞整合素、PECAM1、CDH5相关自分泌与旁分泌信号增强。空间转录组学显示EC–GC 25 μm内的NKC–NKT细胞比例下降，巨噬细胞/单核细胞（MAC–MON）有减少趋势；EC–GC的CDH5与PECAM1自分泌信号增强，提示内皮屏障与细胞黏附改善。
安全性部分，严重不良事件组间相似；司美格鲁肽因不良事件停药多于安慰剂；活检亚组无活检相关严重不良事件。
讨论部分，研究人员指出REMODEL与FLOW一致：司美格鲁肽降低蛋白尿、维持eGFR与24小时尿肌酐清除率，并通过降低RARI、稳定ADC、减少肾周与窦周脂肪、改善肾小球微循环发挥作用。组织学上最病变小动脉内膜面积减少，提示微血管重塑与内皮功能改善；snRNAseq将EC–GC确定为最受影响细胞，差异基因涉及脂肪酸与脂质代谢、线粒体功能、内质网应激、机械转导、TGFβ、MAPK、PI3K-Akt与NF-κB等通路。空间分析证实EC–GC邻近免疫细胞减少，PECAM1与VE-cadherin相关黏附连接增强，支持肾小球屏障修复。共同主要MRI阴性可能源于BOLD MRI R2*受多种生理与技术因素干扰，而ADC对纤维化架构更特异。司美格鲁肽与SGLT2抑制剂联用有相加保护信号，但亚组样本小需谨慎。局限性包括探索性设计、影像与活检样本量有限、未做正式中介分析、女性代表不足、未做iohexol/PAH清除率与ATAC-seq等。
结论部分翻译如下：总之，来自REMODEL的病理生理学整合推论支持每周一次皮下司美格鲁肽1.0 mg的多元化肾脏保护模式：降低肾脏周围及肾内脂肪、改善肾小球血流动力学、减弱内皮代谢与纤维炎症信号、以及内皮细胞更健康基因表达模式。这些改善共同缓解肾小球内皮应激并修复滤过屏障。REMODEL提供了GLP-1受体激动剂直接肾脏作用的机制证据，并证明其对肾脏结构与功能的超越降糖和减重的多元保护。
