《Nano Select》：Receptor-Targeted Niosomal Nanocarriers: Advances, Challenges, and Opportunities in Natural Compound Delivery for Cancer Therapy
编辑推荐：
受体诱导的囊泡（niosome）递送系统靶向策略，可能是将具有生物活性的天然化合物安全、精准递送至肿瘤部位并降低全身毒性的有效工具。天然植物化学物质（phytochemicals）具有显著的疗效，然而其临床应用因溶解度差、代谢快和生物利用度低而受到极大限制。本
受体诱导的囊泡（niosome）递送系统靶向策略，可能是将具有生物活性的天然化合物安全、精准递送至肿瘤部位并降低全身毒性的有效工具。天然植物化学物质（phytochemicals）具有显著的疗效，然而其临床应用因溶解度差、代谢快和生物利用度低而受到极大限制。本综述系统梳理了用于植物化学物质肿瘤治疗的前沿表面工程化囊泡，特别聚焦于通过配体介导递送至肿瘤过表达受体的策略。研究人员严格评述了先进的纳米制备方法及精确的共价偶联化学策略，以实现靶向细胞内化，并提升联合药效动力学效能。通过整合多种受体–配体系统的临床前证据，本综述归纳了克服多药耐药（multidrug resistance, MDR）并提高肿瘤特异性的关键机制信息。影响靶细胞摄取机制假说的关键驱动因素包括配体类型、偶联化学、配体密度与取向、双层膜组成及加工条件；上述各因素均对最优受体结合、内吞内化/转运动力学及最终治疗指数有所贡献。最后，研究人员提出了转化路线图，同时指出了工业化放大、功能性配体稳定性以及整合质量源于设计（Quality by Design, QbD）原则等关键挑战，这些将使受体靶向囊泡成为下一代个性化纳米医学的关键支撑技术。
主体内容专业总结
1 引言
纳米载体药物递送系统通过改善活性药物成分的药代动力学和药效动力学特征，成为最新的治疗创新之一。其中，囊泡（niosome）因其生物相容性、热力学稳定性、低成本及双重包载能力而备受关注。囊泡的双层膜结构可实现持续、长效且可控的药物释放，并保护药物免受酶降解。通过偶联透明质酸（hyaluronic acid, HA）、叶酸（folic acid, FA）及肿瘤归巢肽等配体，囊泡可实现受体介导的内吞作用，从而仅在炎症或肿瘤区域释放药物，避免对非靶部位产生影响。当前肿瘤治疗已从传统的一体化方案转向基于患者肿瘤分子与遗传特征的靶向治疗，但传统化疗仍受限于选择性差、全身毒性及多药耐药（MDR）。囊泡等纳米递送系统可改善药物溶解性、稳定性及肿瘤靶向蓄积；刺激敏感型纳米颗粒可响应肿瘤特异性触发因素（如pH和氧化还原梯度），实现精准局部释药。转铁蛋白修饰的囊泡可通过受体介导的血脑屏障（BBB）转运增强脑部摄取及抗胶质瘤活性；叶酸功能化囊泡在叶酸受体阳性乳腺癌细胞中表现出增强的内化及凋亡相关基因表达调控。共递送系统可在单一纳米载体中同时递送两种及以上药物，为个性化联合治疗提供重要价值；免疫调节及仿生纳米颗粒可重塑肿瘤相关巨噬细胞或改变免疫逃逸机制；诊疗一体化纳米颗粒可实现治疗监测与成像。姜黄素、槲皮素、白藜芦醇等天然活性化合物在肿瘤治疗中潜力巨大，但溶解性差、生物利用度低及快速代谢限制了其临床应用，囊泡可克服上述限制并提供靶向、可控、长效释放行为。
2 囊泡作为智能纳米载体
囊泡最初由欧莱雅于20世纪70年代为化妆品配方开发，随后因其在宽泛pH和温度范围内较脂质体（liposome）更稳定而迅速引起制药领域关注。其合成来源的非离子表面活性剂有助于抵抗氧化降解和微生物感染，降低对冷链储存的依赖。囊泡可通过叶酸或单克隆抗体等配体进行表面修饰以实现靶向递送，也可设计为响应pH、温度及酶切等特定刺激而释放药物。囊泡还可通过前体囊泡（proniosome）水合形成稳定分散体，或与无机纳米颗粒、聚合物构建杂合囊泡，兼具机械强度与多功能性。
2.1 囊泡组成与常用表面活性剂
囊泡主要成分为非离子表面活性剂和胆固醇（cholesterol），后者对维持双层膜结构完整性至关重要。Span 60、Span 80、Tween 20、Tween 60、Tween 80及Brij系列等非离子表面活性剂为自组装亲水两亲分子，可在水相体系中形成双层囊泡。表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB）影响囊泡结构与稳定性：低HLB的Span 60（HLB≈4.7）形成刚性闭合双层，高HLB的Tween 80（HLB≈15）在无胆固醇稳定时形成胶束。胆固醇嵌入表面活性剂分子之间，降低双层膜渗透性和药物渗漏，同时增加机械刚度，典型胆固醇与表面活性剂摩尔比约为1:1至1:2。囊泡的理化性质（粒径100–200 nm以下、低多分散性、zeta电位约±30 mV）受组成影响；为改善胶体稳定性，常加入电荷诱导剂如二鲸蜡基磷酸酯（阴离子）或硬脂胺（阳离子）。囊泡可同时包载亲水性和亲脂性药物：亲水性药物溶解于水相，亲脂性药物嵌入疏水膜相，实现联合化疗的协同增效。
2.2 相较于脂质体的优势
囊泡与脂质体结构相似，但脂质体存在成本高、体内氧化降解及货架期短等不足。囊泡因使用抗水解和氧化降解的非离子表面活性剂而具有更高化学稳定性；胆固醇增强膜刚性，改善热稳定性和机械稳定性，长期储存中保持包封率和粒径。囊泡使用廉价、稳定且商业可得的表面活性剂，薄膜水化法和反相蒸发法等制备技术可规模化且成本效益高。囊泡无需冷藏即可长期稳定，适合缺乏冷链物流的地区。囊泡可偶联叶酸或转铁蛋白等靶向配体，并可设计为响应pH、温度、酶等刺激的智能释药系统。
2.3 囊泡系统的药效动力学与药代动力学优势
许多化学及天然抗癌药物存在溶解性差的问题，这是临床开发的主要挑战之一。囊泡的双重载药能力可改善药物溶解性、保护脆弱分子并调节药物分布和循环特征。甲氨蝶呤-姜黄素共载Span 60-胆固醇囊泡较单药表现出更强的癌细胞杀伤效果。表面活性剂HLB值影响膜流动性、药物滞留和释放：流动性较高的双层膜可能促进快速释药，而Span类表面活性剂与胆固醇制备的刚性囊泡膜通常提供长效药物滞留和持续释放曲线。刺激响应型囊泡系统可实现位点特异性释药，提高治疗选择性并减少全身暴露。囊泡包封可显著提高药物全身生物利用度和滞留时间，如小檗碱等快速代谢药物在包封后血浆保留和肿瘤内蓄积显著增强。囊泡通过被动和主动靶向降低全身毒性：被动靶向基于增强渗透与滞留（EPR）效应，100–200 nm囊泡优先蓄积于肿瘤或炎症组织；主动靶向通过偶联叶酸或转铁蛋白等配体增强受体介导摄取，减少脱靶效应如心脏毒性或肾毒性。
3 天然化合物作为新兴抗癌药物
植物来源天然产物因其广泛的生物利用度、多靶点作用机制和低全身毒性而备受关注。这些植物化学物质通过靶向多个关键基因发挥抗炎、促凋亡、抗增殖和抗转移特性。姜黄素、槲皮素、没食子酸、白藜芦醇和小檗碱等通过调控NF-κB、STAT3、PI3K/Akt等通路发挥抗癌作用。然而，天然化合物的临床应用受限于水溶性差、化学不稳定、快速代谢和有限的全身生物利用度。囊泡纳米载体通过两亲性双层膜改善溶解性、稳定性和靶向递送能力，包封的生物活性分子可免受酶介导降解并实现可控释放，从而增强药代动力学表现和治疗效果。天然化合物与新一代囊泡系统的结合正成为精准肿瘤学中的有力工具。
4 囊泡药物递送系统：结构与功能能力
囊泡双层膜结构由水相基质中的自组装形成，对其功能至关重要。低HLB的Span类表面活性剂倾向于形成刚性膜，适合携带油溶性药物；Tween和生物表面活性剂则形成较疏松的双层，适合递送水溶性药物。胆固醇增强膜刚性和药物包封程度；聚乙二醇（PEG）表面修饰可逃避免疫系统从而延长血液循环时间。优化表面活性剂比例和添加剂可针对药物治疗定制囊泡系统，改善药代动力学、安全性和患者依从性。
5 囊泡制备与配方技术
5.1 传统方法
药物释放动力学、zeta电位、囊泡刚性、粒径和包封效率取决于制备方法。薄膜水化法（TFH）通常产生多层囊泡，释放动力学较慢；超声法产生单层囊泡，释放较快。TFH法将疏水性表面活性剂和胆固醇溶于氯仿或甲醇等有机溶剂，减压旋转蒸发形成均匀薄膜，再以含药水溶液水化形成多层囊泡（MLVs），可进一步超声或挤出获得更小均匀的单层囊泡。最佳配方总表面活性剂和胆固醇浓度为100–150 μM，表面活性剂与胆固醇摩尔比2:1或3:1时稳定性和包封效率最佳。TFH法简单、可重复且产生稳定囊泡，但粒径均匀性常需额外粒径减小步骤。超声技术（探头或水浴型）常用于TFH后减小囊泡尺寸并改善均质性，超声法制备的囊泡更小且更单分散，包封效率略低但药物释放曲线显著改善，且更环保。反相蒸发法（RPE）包括表面活性剂和胆固醇有机溶液与含药水溶液的乳化，随后蒸发形成囊泡，更适合包封亲水性药物，具有高包封效率和均匀形态。
5.2 先进制备与配方技术
微流化技术是一种高剪切均质化技术，通过受控条件下剧烈混合脂质和水相产生低尺寸分布的纳米囊泡，具有更好的可重复性、可扩展性和包封性能，可用于共递送系统且无药物渗漏。微流控技术提供芯片上微尺度混合实时控制，实现精确可重复的均质囊泡制备，具有高包封效率，支持共递送、个性化配方和可扩展自动化。超临界流体（SCF）技术，特别是超临界CO2，提供环境友好且无溶剂的囊泡制备方案；超临界反相蒸发（scRPE）技术无需有毒有机溶剂即可从天然表面活性剂制备囊泡，具有高包封效率和增强稳定性。SCF方法通过改变温度和压力精确控制囊泡结构，超临界CO2在约31°C的相对低温下显著减少药物热降解。喷雾干燥是一种高效的一步快速方法，将液体囊泡分散体快速转化为适合口服、肺部或经皮递送的干粉，显著提高囊泡配方的货架期和稳定性；海藻糖和甘露醇等赋形剂在脱水过程中保持囊泡形态并增强干粉再分散性。
5.3 制备技术对囊泡粒径、包封效率及释放动力学的影响
囊泡粒径是影响全身细胞穿透、相互作用、暴露和清除的主要因素之一，100 nm以下的小囊泡表现出更好的生物屏障穿透和更长体内滞留。微流化制备的囊泡粒径（157 nm）显著小于薄膜水化法（388 nm）；流体动力学聚焦（HFF）可精确控制脂质比例，实现小囊泡大规模生产并最小化粒径分布。包封效率（EE%）是囊泡配方的关键质量属性，受制备技术、表面活性剂结构、胆固醇浓度、药物理化性质及药物-双层膜相互作用等因素影响。Span 60因其较长饱和烷基链和高相变温度使双层更刚性且渗透性更低，通常表现出高包封效率。胆固醇作为膜稳定剂填充表面活性剂分子间空隙，增加双层刚性、降低渗透性和药物渗漏；适量胆固醇增加提高EE%，但过高胆固醇可能因与药物分子竞争双层空间而降低EE%。疏水性药物因可嵌入表面活性剂双层非极性区域通常表现出更高EE%，亲水性药物包封依赖于囊泡内有限水体积，反相蒸发法可通过增加内水相体积提高水溶性分子EE%。微流控技术可实现高EE%和极小批次间差异。释放动力学决定治疗指数、起效时间和副作用：微流控混合制备的囊泡表现出Korsmeyer–Peppas药物释放动力学，指示扩散控制型释放模式，适合慢性药物；喷雾干燥配方复水后持续释放药物。灭菌对肠外或眼科用囊泡配方至关重要：0.22 μm膜无菌过滤适用于小粒径囊泡但可能导致囊泡滞留和产率损失；高压灭菌可能破坏热敏感囊泡；γ辐照（25 kGy）可有效灭菌密封配方，但需监测辐射引起的表面活性剂、胆固醇、zeta电位或药物稳定性变化。
6 囊泡设计中的受体靶向策略
6.1 囊泡系统中的主动靶向
囊泡递送系统中的主动靶向通过表面配体与恶性细胞过表达受体结合显著提高肿瘤选择性。单克隆抗体、肽、叶酸、适配体和转铁蛋白等配体通常通过聚乙二醇（PEG）间隔臂偶联，可延长药物血液循环半衰期、降低免疫细胞过早清除风险并增加受体可用性。配体选择取决于肿瘤生物标志物表达和分子谱分析，使靶向囊泡递送符合精准肿瘤学范畴。配体与特异性受体结合后，载药囊泡通过内吞作用被摄取，既作为药物储库释放药物，又可绕过导致药物损失的转运过程，增强治疗效果。刺激触发释放系统（如酸响应或酶介导）可增强肿瘤微环境药物暴露并降低全身毒性。靶向配方提高肿瘤选择性并显著降低全身暴露，受体靶向平台在肿瘤靶向方面较非靶向载体成功率高2–5倍，产生更好肿瘤抑制效果和更长生存期而无全身副作用。诊疗一体化修饰包括成像探针，可实现药物递送监测和治疗效率评估。然而，受体靶向囊泡仍面临配方设计、生物变异性和规模化生产转化等限制：应根据抗体、肽或小分子的亲和力和稳定性差异选择合适的配体类型和密度；受体表达在肿瘤内不同位置存在差异，转铁蛋白和叶酸受体也可在健康组织表达导致脱靶摄取；双重配体系统和选择性生物标志物分析可部分解决该问题。从生产角度看，微流控合成在实验室水平具有高可重复性，但规模化生产同时保持配体正常展示和成本仍具挑战。肽和抗体修饰囊泡需要增强稳定性和优化冻干方法以保持生物活性。此外，肿瘤微环境中致密基质和缺氧阻碍纳米颗粒穿透，因此需要刺激响应和肿瘤穿透增强配体如tLyp-1。
6.2 肿瘤相关受体与囊泡靶向中的配体
肿瘤相关受体是癌细胞表面过表达或独有的细胞表面蛋白，构成药物精确递送的靶点。将选择性结合这些受体的配体偶联至囊泡可促进肿瘤靶向、受体介导内吞和细胞内药物递送，同时最小化脱靶毒性。配体可为小分子（叶酸靶向叶酸受体FR）、天然聚合物（透明质酸靶向CD44）、肽（RGD靶向整合素）或单克隆抗体（曲妥珠单抗靶向HER2）。每种配体-受体相互作用具有独特结合常数、内化机制和肿瘤特异性，可针对特定癌症分子特征进行合理适配。CD44在多种癌症中过表达，促进细胞黏附、迁移和转移，透明质酸（HA）修饰可实现受体介导内吞的选择性摄取并改善肿瘤靶向和药物蓄积。叶酸受体（FR）在卵巢癌、乳腺癌、肺癌中过表达而在正常组织有限，叶酸（FA）以低配体密度实现高亲和力靶向并增强细胞内药物递送。表皮生长因子受体（EGFR）驱动肿瘤生长和转移，在乳腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤中过表达，肽或抗体（如西妥昔单抗）修饰增强选择性和凋亡，PEG化系统改善循环和穿透。转铁蛋白受体（TfR）在增殖肿瘤细胞中因铁需求而高表达，转铁蛋白（Tf）修饰增加细胞摄取，竞争性抑制实验证实受体介导靶向。血管内皮生长因子受体（VEGFR）调节血管生成，在肿瘤内皮过表达，VEGF模拟肽或抗体修饰兼具抗血管生成效应和局部递送，适合高血管化肿瘤。整合素（αvβ3、αvβ5）介导细胞外基质相互作用和转移，在肿瘤和内皮细胞高表达，RGD肽（线性或环状）增强肿瘤穿透和摄取，并与VEGFR抑制协同。HER2在侵袭性乳腺癌中过表达（15%–20%），曲妥珠单抗修饰提供高特异性、改善细胞毒性并与HER2抑制剂协同。
