孕前T1DM与T2DM中母亲超重/肥胖对血糖控制及妊娠结局的关联：澳大利亚10年单中心回顾性队列研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Exploring the associations of overweight and obesity with pregnancy outcomes in type 1 and type 2 diabetes: An Australian retrospective cohort study

　　

目的：探讨母亲超重/肥胖及孕前体重指数（body mass index, BMI）对孕前1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）或2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）女性血糖和妊娠结局的关联。
研究设计与方法：研究人员检查了2010—2019年前瞻性收集的数据，涉及264例受孕前T1DM或T2DM的单胎妊娠。研究人员分别在每一糖尿病亚型内进行分析，按母亲BMI类别比较妊娠结局，并将BMI作为连续变量分析。共同主要结局包括早产、大于胎龄儿（large-for-gestational age, LGA）和先兆子痫（pre-eclampsia）。
结果：在T1DM者中（N=124，46%超重或肥胖），研究人员未发现BMI类别增加与先兆子痫、早产或LGA婴儿风险增加之间有关联。然而，在T1DM女性中，超重和肥胖与超过妊娠早期HbA_1c目标（6.5%）的比值更高相关，且BMI每增加1 kg/m²与妊娠期体重增加（gestational weight gain, GWG）过度以及剖宫产（caesarean delivery）的比值更高相关。在T2DM队列中（N=140，90%超重或肥胖），BMI在经种族校正的正常范围以上每增加1 kg/m²，与先兆子痫（调整比值比 aOR 1.082，95%置信区间 CI 1.024至1.144）和早产（aOR 1.042，95% CI 1.001至1.084）的比值增加相关。在T2DM队列中，BMI每增加1 kg/m²，LGA的比值在数值上更高，但在校正潜在混杂因素后不再具有统计学显著性。
结论：分别在每种糖尿病亚型内分析，母亲超重/肥胖可能与T2DM队列中先兆子痫和早产比值增加相关。在T1DM者中，母亲超重/肥胖与未达到妊娠早期HbA_1c目标相关。回归分析以探索性和产生假设的方式进行，需要更大规模研究直接比较母亲超重/肥胖对T1DM与T2DM妊娠结局的影响。

研究背景：全球肥胖率上升，妊娠合并母亲超重或肥胖增多，并与不良妊娠结局相关，包括先兆子痫/妊娠期高血压疾病、早产、剖宫产、LGA、新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）入住等。母亲肥胖还可能有跨代效应，增加子代肥胖、胰岛素抵抗、T2DM和心血管代谢疾病风险。孕前糖尿病女性即使接受现代治疗，仍面临不良妊娠结局高风险。目前文献对母亲BMI增加是否影响T1DM和T2DM女性特定妊娠结局尚无明确共识。T1DM中“双糖尿病”表型，即T1DM合并超重/肥胖，逐渐增多。研究人员此前发现T1DM妊娠风险高于T2DM，尽管T2DM女性社会人口学劣势更大、妊娠准备更低、肥胖率更高；且T1DM中超过45%超重或肥胖。因此，研究人员开展十年单中心队列研究，分析母亲超重/肥胖对T1DM和T2DM妊娠结局及糖尿病并发症的影响。研究结论为：T2DM中BMI增加与先兆子痫和早产风险增加相关；T1DM中母亲超重/肥胖与妊娠早期HbA_1c未达标相关；这些回归分析为探索性，需更大型研究直接比较T1DM与T2DM。

关键技术方法（不超过250字）：该研究为单中心回顾性队列研究，样本来源为2010年1月1日至2019年12月31日在澳大利亚悉尼一家四级医院首次产前糖尿病门诊就诊的264例孕前T1DM或T2DM单胎妊娠，仅纳入研究期间每位女性首次妊娠，排除转至其他机构者。研究人员分别在T1DM和T2DM队列内分析，按澳大利亚肥胖管理算法（2022）的经种族校正BMI切点分为正常体重、超重、I类肥胖、II类肥胖和III类肥胖，并将BMI作为连续变量，以经种族校正正常体重上限为中心。比较基线特征、母亲结局和新生儿结局。统计使用IBM SPSS statistics 29.0，分类变量用Pearson卡方检验或Fisher精确检验，三组及以上均值用单因素方差分析，回归分析为探索性，显著性水平α=0.05，未对多重比较校正，未插补缺失数据。

研究结果：

（一）按BMI类别分层的T1DM和T2DM妊娠基线特征。研究流程图见原文，基线特征显示：T1DM有124例（正常体重=67，超重=43，肥胖=14），T2DM有140例（正常体重=14，超重=39，肥胖=87）。T1DM肥胖者中几乎均为I类肥胖（12/14，85.7%），而T2DM肥胖者中仅不到一半为I类肥胖（32/87，36.8%）；T2DM中55/140（39.3%）为II类或III类肥胖。T1DM中白人种族比例在不同BMI类别间有显著差异，正常体重者最高；T2DM中慢性高血压率在不同BMI类别间有显著差异，肥胖者最高。两队列中收缩压和舒张压均随BMI类别升高而略高。社会人口学劣势和孕前准备指标无显著差异。T1DM中阿司匹林使用在不同BMI类别间有差异，肥胖者最高；总体阿司匹林使用率较低，因多数女性在2018年前分娩，阿司匹林在Nicolaides et al.发表实践改变数据后才系统处方。

（二）母亲BMI与T1DM和T2DM队列血糖或GWG的关联探索。在T1DM中，三孕期平均HbA_1c及各孕期平均HbA_1c在BMI类别间无显著差异，但超过妊娠早期HbA_1c目标[>48 mmol/mol（6.5%）]的比例在BMI类别间不同（P=0.004）。与正常体重者相比，超重者风险高近3倍（aOR 2.995，95% CI 1.246至7.202），肥胖者高4倍（aOR 4.114，95% CI 1.036至16.332）；BMI每增加1 kg/m²，妊娠早期HbA_1c>48 mmol/mol（6.5%）的比值更高。T2DM中，三孕期平均HbA_1c及第二、第三孕期平均HbA_1c在BMI类别间无显著差异，但妊娠早期平均HbA_1c不同（P=0.036）；超过妊娠早期HbA_1c目标的比例无显著差异（P=0.076）。BMI每增加1 kg/m²与妊娠早期及第三孕期平均HbA_1c小幅显著增加相关。T1DM中BMI每增加1 kg/m²，分娩时每日总胰岛素剂量约增加4.6单位（P<0.001）；T2DM中约增加2.1单位（P=0.030）。两队列中超过美国医学研究所（Institute of Medicine, IOM）GWG推荐的比例均在肥胖者中最高。T1DM中，超重或肥胖者较正常体重者过度GWG比值更高，BMI每增加1 kg/m²，过度GWG比值约增加20%。T2DM中，未校正分析显示超重或肥胖者过度GWG比值高于正常体重者，但连续BMI与超过IOM推荐无显著关系。

（三）母亲BMI与T1DM和T2DM队列先兆子痫、早产或其他母亲结局的关联探索。仅T2DM队列中先兆子痫率在不同BMI类别间有显著差异（P=0.017）；超重者先兆子痫比值显著低于肥胖者（OR 0.108，95% CI 0.014至0.844），校正后仍存在。BMI连续分析中，T2DM者BMI每增加1 kg/m²，先兆子痫风险小幅显著升高（aOR 1.082，95% CI 1.024至1.144）；T1DM中无此关联。两队列中妊娠期高血压率在BMI类别间无显著差异。仅T2DM队列中早产率在不同BMI类别间显著不同（P=0.005）；BMI每增加1 kg/m²，早产比值小幅显著增加（aOR 1.042，95% CI 1.001至1.084），校正后仍显著。仅T2DM中，BMI每增加1 kg/m²与显著蛋白尿比值小幅显著增加相关。T1DM筛查女性中，肥胖者视网膜病变比值是正常体重者5倍以上；T2DM筛查率较低，正常体重者无视网膜病变，超重者较肥胖者视网膜病变比值更高（OR 5.333，95% CI 1.038至27.392）。仅T1DM中，超重和肥胖者全类型剖宫产比值高于正常体重者，BMI每增加1 kg/m²，剖宫产比值增加约20%；两型糖尿病急诊剖宫产比例在BMI类别间无显著差异。流产、终止妊娠、羊水过多、引产和器械分娩在两队列BMI类别间均无显著差异。

（四）母亲BMI与T1DM和T2DM队列LGA或其他新生儿结局的关联探索。T2DM队列中，LGA比例和平均出生体重百分位在不同母亲BMI类别间显著不同（均P<0.05）。T2DM中BMI每增加1 kg/m²，LGA比值小幅增加，但校正母亲年龄和分娩时每日总胰岛素剂量、或慢性高血压和三孕期平均HbA_1c、或阿司匹林使用和吸烟状态后不再显著；BMI每增加1 kg/m²，出生体重百分位小幅升高，但校正母亲种族、父亲种族、三孕期平均HbA_1c、阿司匹林使用和吸烟状态后不再显著。T1DM中LGA比例和平均出生体重百分位在BMI类别间无显著差异。两队列SGA比例无差异。T1DM中NICU入住比例无显著差异；T2DM中超重与肥胖比较，校正后超重者NICU入住比值更低（aOR 0.387，95% CI 0.162至0.808）。两队列新生儿低血糖、呼吸窘迫和肩难产在BMI类别间无显著差异。先天畸形总率和重大畸形率在BMI类别间无显著差异，但T2DM所有6例重大先天畸形均发生在肥胖母亲。死产和新生儿死亡率在BMI类别间无显著差异。

讨论总结与结论翻译：讨论指出，在已治疗的T1DM中，肥胖与超过妊娠早期HbA_1c目标、过度GWG、剖宫产及筛查女性视网膜病变风险增加相关，但未发现对总体新生儿结局的额外独立影响。在T2DM中，母亲BMI连续增加与先兆子痫、早产和显著蛋白尿风险增加相关。两型糖尿病中BMI增加均与分娩时每日总胰岛素剂量显著增加相关。研究按T1DM和T2DM队列分别报告结局，最多只能进行非正式间接比较。回归分析为探索性和产生假设性质，不应视为确认性效应。讨论与既往研究比较：Murphy et al.的英国国家队列也发现T1DM或T2DM中妊娠早期HbA_1c≥48 mmol/mol（6.5%）可能性随BMI升高而增加。T1DM先兆子痫结果与Abell et al.（2016）一致，但与Persson et al.（2016）不同；T2DM先兆子痫与Persson et al.（2016）不同。T2DM早产与BMI增加相关；T1DM无显著关联，与Abell et al.（2016）一致，与Persson et al.（2012）存在差异。T1DM剖宫产风险与Persson et al.（2012）一致，与Abell et al.（2016）不同。T2DM中LGA风险部分可能与血糖控制差异有关；T1DM正常体重女性LGA率已较高（55.4%），可能掩盖肥胖影响。研究优势为数据粒度较细，同时将BMI作为分类和连续变量分析，并在可行时校正母亲和父亲种族。局限为单中心、样本量小，T1DM肥胖亚组和T2DM正常体重亚组尤其小，统计功效有限，II类错误风险增加；未对多重比较校正；部分模型仅能校正单个或分组协变量；孕前HbA_1c、每日总胰岛素剂量、尿白蛋白:肌酐比、家族史、肾病、神经病变、血脂和抗高血压治疗数据不可用；HbA_1c解释受血液学条件和妊娠生理变化影响；连续血糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）数据不可用。研究意义在于提示对孕前糖尿病孕妇按超重/肥胖程度进行个体化干预和密切监测，优化T1DM肥胖者早期血糖，关注T2DM肥胖者先兆子痫和早产风险，并改善GWG推荐依从性；仍需更大型研究直接比较T1DM与T2DM。结论翻译：分别在每种糖尿病亚型内分析，母亲超重/肥胖可能与T2DM队列中先兆子痫和早产比值增加相关。在T1DM者中，母亲超重/肥胖与未达到妊娠早期HbA_1c目标相关。回归分析以探索性和产生假设的方式进行，需要更大规模研究直接比较母亲超重/肥胖对T1DM与T2DM妊娠结局的影响。