《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy in non-oncological diseases
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嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞在血液系统恶性肿瘤中的应用推动了这种免疫治疗形式的重大进展。CAR-T细胞靶向特定细胞群的治疗策略为治疗非肿瘤性疾病（如自身免疫性疾病、衰老相关疾病和感染性疾病）开辟了新途径。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）等非肿瘤性疾病中，B
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞在血液系统恶性肿瘤中的应用推动了这种免疫治疗形式的重大进展。CAR-T细胞靶向特定细胞群的治疗策略为治疗非肿瘤性疾病（如自身免疫性疾病、衰老相关疾病和感染性疾病）开辟了新途径。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）等非肿瘤性疾病中，B细胞发育异常或功能障碍导致自身抗体产生，触发免疫复合物局部沉积，进而造成组织或器官损伤和功能障碍。相关研究已鉴定出疾病特异性表面抗原或致病性细胞亚群，使CAR-T细胞疗法成为一种可行的治疗策略。此外，在非肿瘤性疾病中，CAR-T细胞可针对某些疾病介导免疫重塑，从而实现长期治疗缓解。尽管目前尚无CAR-T疗法获批用于非肿瘤性疾病，但已有多个临床试验启动，部分已取得阶段性成功（如同种异体CAR-T细胞在风湿性疾病治疗中已显示出疗效）。同时，针对非肿瘤性疾病发病机制的持续研究进一步支持了CAR-T细胞的潜在应用价值。在此背景下，本文旨在介绍CAR-T细胞疗法在非肿瘤性疾病中的最新研究进展、作用机制和应用，总结相关疾病的发病机制，并讨论CAR-T细胞疗法的优势、挑战及未来前景。
结构与机制（Structure and mechanism of CAR-T）
CAR的结构与代际（Structure and generations of CARs）
嵌合抗原受体（CAR）是由胞内信号转导结构域（如CD3ζ）、跨膜结构域以及源自抗体的胞外单链可变区片段（scFv）组成的融合蛋白。CAR的特异性主要由胞外scFv结构域决定，其特异性识别靶细胞后，将激活信号传递至CAR-T细胞以发挥细胞毒性效应。CAR构建体的发展经历了五代演进：第一代CAR仅含CD3ζ信号结构域，临床疗效受限，主要原因是T细胞扩增不足及反复抗原暴露后的快速耗竭；第二代CAR在CD3ζ基础上引入共刺激结构域（如CD28、4-1BB或OX40），显著增强了T细胞活化、扩增、细胞毒性和持久性；第三代CAR组合多个共刺激结构域以进一步优化信号通路；第四代CAR（TRUCKs）具备细胞因子分泌能力并可整合安全开关机制；第五代CAR引入可激活JAK-STAT信号通路的共刺激结构域，在T细胞增殖和长期持久性方面具有潜在优势。
工程策略（Engineering strategies）
为提升CAR-T细胞的精准性和功能性，多项创新策略正在研发中。逻辑门控系统通过OR、AND或NOT门控实现CAR活化的多信号响应调控，可通过双价、双顺反子、双载体或共输注等设计实现。细胞适应性增强策略包括过表达c-Jun等促生存因子、敲除抑制性受体（如PD1、TGFBR2、HPK1）以及引入安全开关（如EGFRt、CD20表位、HER2t、HSV-tk、iCasp9）。可调控平台通过外部诱导剂实现CAR活性的精准时空控制。为对抗免疫抑制性微环境，“装甲”CAR-T细胞被工程化改造，包括显性负性受体、检查点抑制剂、细胞因子修饰和开关受体等策略。此外，通过趋化因子受体过表达或免疫调节分子表达以调动内源性免疫，以及通过IL-15分泌等方式改善CAR-T细胞的扩增和持久性。
非肿瘤性疾病中的作用机制（Mechanisms of action in non-oncological diseases）
CAR-T细胞的作用机制（Mechanism of CAR-T cells）
CAR-T细胞通过抗原驱动的激活级联发挥治疗作用。CAR的scFv结构域与靶抗原结合后，经共刺激结构域和CD3ζ ITAMs触发胞内信号传导，启动三种核心效应机制：直接细胞毒性（穿孔素/颗粒酶介导的孔道形成和半胱天冬酶激活，以及Fas-FasL诱导的凋亡）；免疫调节（分泌IFN-γ和TNF-α促进单核细胞/巨噬细胞浸润并增强其活化，通过IL-12激活下游信号通路诱导T细胞和NK细胞分泌IFN-γ，形成正反馈环路放大免疫应答）；免疫记忆形成（产生中央型/效应型记忆T细胞亚群以维持持续监视）。T细胞亚群的功能异质性对CAR-T疗效具有关键影响，CD4?T细胞可分化为Th1、Th2、Th17、Treg等亚群，各亚群分泌特征性细胞因子介导不同功能。CAR-T治疗的持久性取决于输注产品中CD4?细胞和中央记忆细胞（CD45RO?CD62L?）的含量。
免疫重建（Immune reconstitution）
CAR-T细胞疗法通过两种互补机制实现自身免疫性疾病的免疫重建：靶向清除自身反应性淋巴细胞和恢复调节功能。CD19靶向CAR-T细胞已在系统性红斑狼疮（SLE）中实现持久的B细胞耗竭和临床改善，KYV-101产品在多发性硬化和类风湿关节炎中显示出清除致病淋巴细胞的疗效。工程化CAR-Tregs可抑制致病性细胞因子产生、控制移植物抗宿主病（GvHD）中的同种异体反应，促进长期免疫耐受而不引起广泛免疫抑制。
衰老细胞清除（Senescent cell clearance）
细胞衰老以不可逆的细胞周期停滞为特征，伴随衰老相关分泌表型（SASP）。尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）被鉴定为衰老细胞的近乎通用表面标志物，uPAR靶向CAR-T细胞可在体内有效降低衰老细胞负荷，延长肺腺癌小鼠模型的生存期，并在肝纤维化模型中恢复组织稳态，为免疫学靶向细胞衰老提供了概念验证。
病原体特异性靶向（Pathogen-specific targeting）
CAR-T细胞疗法通过特异性受体设计靶向病原体感染细胞。HIV特异性bNAbs-CAR-T细胞靶向保守病毒表位清除HIV感染细胞；针对乙型肝炎病毒（HBV）的S/L-CAR-T细胞特异性识别HBV表面抗原；巨细胞病毒（HCMV）gB特异性CAR-T细胞对HCMV感染细胞具有特异性细胞毒性；Dectin-1 CAR-T细胞识别曲霉属β-葡聚糖，CD8? Af-CAR-T细胞靶向真菌表面抗原，均显示出有效清除真菌病原体的能力。
按疾病类别的应用（Applications by disease category）
自身免疫性疾病（Autoimmune diseases）
系统性红斑狼疮（SLE）
SLE是由自身反应性B细胞产生抗核抗体（ANA）驱动的异质性自身免疫病，免疫复合物形成触发炎症和器官损伤。CD19 CAR-T细胞通过与B细胞表面CD19结合触发免疫应答级联，实现长期B细胞耗竭。临床研究显示，SLE患者接受CD19 CAR-T治疗后蛋白尿减少、抗dsDNA抗体水平下降，部分患者获得长达两年的持续临床改善且仅出现轻度细胞因子释放综合征（CRS）。与恶性肿瘤不同，SLE患者治疗后免疫细胞恢复迅速，提示免疫能力得以保留。BAFF靶向CAR-T细胞（靶向成熟B细胞上的BAFF-R、BCMA和TACI抗原）可选择性清除致病性成熟B细胞，同时保留未成熟B细胞和CD19?浆细胞。CD19/BCMA（APRIL）组合CAR-T细胞可有效清除B细胞和浆细胞亚群，在脱敏实验中优于单靶点治疗，可降低供体特异性抗体（DSA）水平，并具有清除疫苗诱导的保护性抗体和HLA同种抗体的潜力，从而最大限度地减少移植物抗宿主反应。
