Cancer Research：患癌是因为个体本身的突变率就很高？

　　

正常组织在每次细胞分裂时都会产生若干体细胞突变。此前研究表明，癌细胞的突变数量多于对应的正常细胞。目前尚不明确，正常组织与肿瘤之间的突变负荷为何有如此大的差异。

近日，希望之城癌症中心及其下属机构转化基因组学研究所（TGen）的研究人员对健康个体和癌症患者各器官中的突变负荷进行了系统比较，结果显示癌细胞携带的DNA突变数量约为正常细胞的四倍。

更重要的是，研究还对比了健康个体各器官中的突变数量，发现差异之大超出预期。这些结果于10月2日发表在《Cancer Research》杂志上，解释了为什么有些人最终会患上癌症，并为改进癌症风险评估和预防方法开辟了新途径。

通讯作者、希望之城的Cristian Tomasetti教授表示：“这项研究有助于解答为什么有些人会患上癌症。”

“我们研究了不同个体之间的突变差异。我们发现，即使是健康个体，他们器官中存在的突变数量也存在惊人的差异，一些看似健康的人携带的突变数量与癌症患者相当，这使得前者更容易患上癌症。”

研究人员对七个人体器官（膀胱、结肠、食道、肝脏、肺、前列腺和胃）中健康组织和癌变组织的DNA进行了研究。他们分析了数百份正常组织样本和数千份癌症样本的公开全基因组和全外显子组测序数据。

这项大规模研究表明，在研究的所有器官中，癌细胞的突变负荷均表现出统计学意义上的显著增加，中位数增幅超过健康组织的四倍。

第一作者、转化基因组学研究所的Sophie Pénisson博士表示：“这些研究结果为这一现象的发生提供了一种新的解释。大多数额外的突变并非仅由致癌基因或罕见的DNA损伤引起，而是某些人积累突变的速率本身就很高。”

研究人员评估了突变负荷增加的三种可能解释。经典假说认为，驱动基因突变导致更高的突变负荷；灾难假说认为，罕见但极端的基因组事件迅速产生了大量突变；尾部假说则认为，突变率较高的人更容易患癌症。

其中，尾部假说最能解释癌症中观察到的较高突变负荷，以及癌症患者正常组织中发现的较高突变负荷。这一发现有助于解释为什么癌症患者的健康细胞中也往往存在更多突变。

“即使考虑了年龄因素，某些健康人的突变数量仍比其他人高八倍，这表明突变的积累速率因人而异，而只有‘尾部假说’能对此作出解释。了解某些人为何更快地积累突变，可能会改变我们鉴定癌症风险的方式，” Pénisson博士说道。

“测量个人的突变率可能会成为识别高风险人群并制定个性化的癌症预防策略的关键方法，”Tomasetti教授谈道。

总的来说，这项研究有助于人们理解为何有些人更容易患癌，并强调了深入了解导致高突变率的生物学过程的重要性。它还有望指导未来的癌症早期检测、预防和个性化治疗。