环境污染及相关氧化还原通路在视网膜疾病中的作用：聚焦 PM2.5、NO2 与年龄相关性黄斑变性（AMD）的流行病学和机制证据

《Antioxidants》：Environmental Pollution and Related Redox Pathways Contributing to Retinal Diseases

　　

环境污染作为工业化和全球化的有害后果，日益被认为是多种人类疾病（包括视网膜疾病）的潜在危险因素。视网膜对颗粒物（PM）、氮氧化物（NO_x）、一氧化碳（CO）、交通相关噪声以及高温等极端环境条件尤其易感。流行病学和实验证据提示，这些暴露可能通过氧化应激、慢性炎症、免疫失调和血管功能障碍等机制促进视网膜疾病的发生与进展。这些过程最终可能导致视网膜血管病变和退行性疾病。因此，连接环境暴露与视网膜损伤的病理生理机制近年来受到越来越多关注。本综述以疾病为中心，探讨环境污染与视网膜疾病之间的关系，并将特定视网膜疾病的流行病学证据与实验研究结果相整合。在迄今研究的环境污染物中，细颗粒物（PM_2.5）和二氧化氮（NO₂）对视网膜健康不良影响的流行病学证据最为一致，尤其是与年龄相关性黄斑变性（AMD）相关。该综述还讨论了现有证据的方法学局限性和异质性，以及当前知识空白和未来研究方向。

1. Introduction
环境污染包括空气污染、交通噪声、环境高温、化学污染和光污染，已成为全球公共卫生问题；世界卫生组织（WHO）估计每年约 420 万人死于空气污染病理效应。视网膜代谢活跃、氧耗高且富含长链多不饱和脂肪酸（PUFAs），易受活性氧（ROS）损伤。视网膜疾病如年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变（DR）是成人严重视力损害和失明主因；儿童受遗传性视网膜疾病（IRD）和早产儿视网膜病变（ROP）影响。本综述以疾病为中心，整合流行病学与实验证据。

2. General Molecular Pathomechanisms Triggered by Pollutants
2.1. Oxidative Stress
PM_2.5 可经肺泡进入血流，诱导脑和视网膜血管氧化应激及内皮功能障碍；与交通噪声共暴露产生 NADPH 氧化酶 2（NOX2）依赖性 ROS 和核因子 κB（NF-κB）炎症激活。PM_2.5 在人视网膜色素上皮（RPE）细胞中激活转化生长因子-β（TGF-β）、PI3K/AKT/mTOR 和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）；柴油尾气颗粒激活 NOX2、肿瘤蛋白 p53（p53）、Bcl-2 相关 X 蛋白（Bax）和 caspase-3，并经 Toll 样受体 2/4（TLR2/4）破坏血-视网膜屏障（BRB）。镉影响视网膜类器官、RPE 和大鼠视网膜，涉及 MAPK、内质网应激和凋亡；AMD 眼神经视网膜和 RPE 镉负荷较高。苯并[a]芘等经线粒体和抗氧化系统诱导氧化损伤。

2.2. Vasoconstriction
柴油尾气升高内皮素-1（ET-1），经 ETA 受体（EDNRA）增加 Ca²⁺ 内流和肌球蛋白轻链激酶（MLCK）活化；铅上调内皮素-3（ET-3）并降低 cGMP；汞灭活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），升高 ET-1、血管紧张素 II（Ang II）和环氧合酶-2（COX-2），放大 ETA/AT1-Ca²⁺-MLCK 信号；砷经 α1A-肾上腺素受体和 5-HT2A（HTR2A）增强收缩。共性为抗氧化-一氧化氮（NO）轴抑制和收缩肽上调。

2.3. Inflammation
PM_2.5 经 Wnt5a 依赖性自噬触发 NLRP3 炎症小体，促进白细胞介素-1β（IL-1β）释放；柴油尾气经 ROS-ERK-cFOS 环上调干扰素-γ（IFN-γ）、IL-1β、白细胞介素-6（IL-6）和 NLRP3，抑制白细胞介素-10（IL-10）；全氟辛烷磺酸（PFOS）经 TLR4-caspase-8 激活 NLRP3，导致 caspase-1 依赖性 IL-1β 成熟和焦亡，参与 DR 等视网膜损伤。

2.4. Blood–Retinal Barrier (BRB) Dysfunction
柴油尾气颗粒和 PM_2.5 下调 claudin-5、闭锁小带-1（ZO-1）和 occludin，增加 BRB 通透性；柴油尾气颗粒经 TLR2/4 抑制紧密连接，PM_2.5 破坏 RPE 紧密连接并诱导视网膜血管渗漏和水肿，是 AMD 等疾病的关键机制。

2.5. Non-Apoptotic Cell Death and Autophagy
PM_2.5、香烟烟雾或蓝光联合 N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺可诱导铁死亡，表现为 Fe²⁺ 积累、谷胱甘肽（GSH）耗竭、SLC7A11/GPX4 轴下调和脂质过氧化；ferrostatin-1、铁螯合剂或色素上皮衍生因子（PEDF）可缓解。城市颗粒物诱导 RPE 自噬而非经典凋亡，持续应激下自噬失调可能有害。

2.6. Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) Signaling Activation and Metabolic Reprogramming
多环芳烃（PAHs）与高能蓝光共暴露激活 RPE 中 AHR，上调细胞色素 P450 家族 1 亚家族 A 成员 1（CYP1A1）和 B 成员 1（CYP1B1），导致 I 相代谢过度和 II 相解毒抑制，形成“代谢相解偶联”。生理 AHR 维持外视网膜和脉络膜免疫及屏障稳态；AHR 缺失诱导 RPE 促炎表型并增加细胞间黏附分子-1（ICAM-1）。AHR 经 CYP 和氧化还原通路影响脂质、葡萄糖代谢和线粒体功能，参与 AMD 和 DR 代谢失调。

3. Environmental Pollution and Age-Related Macular Degeneration (AMD)
3.1. General Aspects of AMD
AMD 是 50 岁以上人群中心视力丧失的主要原因，占全球失明 8.7%，预计 2040 年影响 2.88 亿人。病理为脉络膜毛细血管、RPE 和光感受器进行性丢失，临床见中心模糊、视物变形和中心暗点。抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗长期视力仍下降约 8 个字母。

3.2. Air Pollution and AMD
3.2.1. Epidemiological Association Between Air Pollution and AMD
台湾研究显示高 NO₂ 和 CO 暴露增加 AMD 风险，风险比分别 1.91 和 1.84；UK Biobank 显示 PM_2.5 与自报 AMD 患病率增加及光学相干断层扫描（OCT）视网膜层改变相关；加拿大研究显示 PM_2.5 与视力损害性 AMD 相关，尤其晚期，但多污染物模型不显著；中国研究提示 PM_2.5、温度、湿度和 O₃ 与 AMD 风险相关。吸烟与新生血管 AMD 风险增加相关，被动吸烟也增加易感性。

3.2.2. Pathophysiological Impact of Air Pollutants in AMD
香烟烟雾提取物破坏线粒体膜电位、增加超氧化物、耗竭 GSH，诱导 RPE 氧化损伤和凋亡；环境烟草烟雾改变循环和玻璃体微小 RNA（miRNA）谱。全氟辛酸（PFOA）与 AMD 风险因素相关。PM_2.5、NO₂ 和 SO₂ 可经氧化应激、炎症和脂质沉积增加 AMD 风险；较高 PM_2.5 和氮氧化物与视网膜神经纤维层、内核层、外丛状层和外核层变薄相关。

3.3. Light Pollution and AMD
3.3.1. Epidemiological Association Between Light Pollution and AMD
韩国全国病例对照研究显示较高户外人工夜间照明（OALAN）与渗出性 AMD 风险增加相关，尤其城市。蓝光来自阳光和电子设备，但现代照明和显示技术蓝光低于国际非电离辐射防护委员会（ICNIRP）眼暴露限值。

3.3.2. Pathophysiological Impact of Light Pollution in AMD
蓝光经 caspase-3、p53、线粒体 ROS 和铁死亡（涉及 GSH-GPX4 和 FSP1-CoQ10-NADH 系统失衡）促进视网膜细胞退化。蓝光滤过人工晶状体（BF-IOLs）临床证据不一致；台湾队列、Cochrane 系统综述和 Vagge 等系统综述均未支持 BF-IOLs 保护黄斑或影响 AMD 进展。

3.4. Nanoplastic Exposure and AMD
纳米塑料（NPs，直径 <1 μm）可经吸入、摄入和皮肤接触进入人体。聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）可穿透 BRB，在视网膜积累，增加氧化应激，加重光诱导光感受器退化；在 RPE 细胞增加 ROS，损害吞噬功能和连接完整性，诱导线粒体碎片化、FIS1/Drp1 上调和 LC3B 增加。证据主要来自实验模型。

4. Environmental Pollution and Retinal Vasculopathies
4.1. Diabetic Retinopathy (DR)
4.1.1. General Aspects of DR
DR 是糖尿病主要眼部并发症，全球患病率约 30%-40%，预计 2045 年达 1.61 亿。慢性高血糖和晚期糖基化终末产物（AGEs）驱动微血管损伤、缺血和新生血管，可致新生血管性青光眼。未治疗中重度非增殖性 DR 约 56.9% 四年内进展为视力威胁性病变。

4.1.2. Epidemiological Associations Between Pollutant Exposure and DR
台湾研究显示较高 PM 暴露与 DR 风险增加 26%-28%，但 CO 和 NO₂ 无显著关联；中国农村研究显示 PM_2.5 每增加 10 μg/m³，DR 比值比增加 1.41；UK Biobank 单污染物模型中 PM_2.5、PM₁₀、NO₂ 和 NO_x 与 DR 风险不显著，多污染物模型均不显著。

4.1.3. Pathophysiological Impact of Pollutant Exposure in DR
PM_2.5 诱导氧化应激和炎症，升高肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、VEGF、ICAM-1 和 IL-6；PM 中镍、铜、砷与 IL-6 和 VEGF 升高相关。VEGF 在微血管功能障碍、缺血和增殖性 DR 中起核心作用。污染物尤其 PM_2.5、NO₂ 和 SO₂ 可放大氧化应激和炎症，损害微血管完整性。

4.2. Retinal Vein Occlusion (RVO)
4.2.1. General Aspects of RVO
RVO 是常见视网膜血管病，表现为无痛性视力丧失，常因动脉粥样硬化动脉压迫视网膜静脉。欧洲队列 5 年累积发病率分支 RVO 0.35%、中央 RVO 0.043%，全因死亡率增加 2-4 倍。治疗依赖抗 VEGF，随访不足可致视力恶化。

4.2.2. Epidemiological Associations Between Pollutant Exposure and RVO
台湾 855,297 人队列显示长期总烃（THCs）和非甲烷烃（NMHCs）暴露与 RVO 风险显著增加相关，多污染物模型仍稳健；但未充分校正总胆固醇等混杂因素，仅一项研究，需谨慎。

4.2.3. Pathophysiological Impact of Pollutants in RVO
机制未明，氧化应激和炎症为核心。污染物升高 ROS，导致内皮功能障碍和炎症；IL-1β、TNF-α 和 IL-6 促血栓和促动脉粥样硬化，上调组织因子、抑制组织型纤溶酶原激活物（tPA），促进血栓形成。尚无直接机制研究。

4.3. Central Retinal Artery Occlusion (CRAO)
4.3.1. General Aspects of CRAO
CRAO 是急性不可逆视力丧失，发病率约 1/100,000，经济负担高。由中央视网膜动脉血栓或栓塞阻塞引起，超过 70% 非动脉炎性 CRAO 源于颈动脉斑块栓子。2024 年队列 86% 眼三个月视力 ≤20/200。

4.3.2. Epidemiological Associations Between Pollutant Exposure and CRAO
台湾研究显示短期 NO₂ 暴露显著影响 CRAO 发生，糖尿病患者第 4-5 天风险最高；高血压 65 岁以上者 SO₂ 暴露后一天风险增加。波兰研究显示 CRAO 与 PM₁₀、NO₂、SO₂、O₃、CO 及气温短期变化正相关；冬季高发，与 NO₂ 和 PM_2.5 关联在低温更强。

4.3.3. Pathophysiological Impact of Pollutants in CRAO
PM_2.5、CO 和 NO₂ 诱导 ROS，损伤内皮，降低 NO 生物利用度，促进血管痉挛；视网膜缺血模型显示 3-硝基酪氨酸和丙二醛增加。氧化应激触发神经元凋亡、BRB 破坏、血管通透性增加和水肿。直接机制研究缺乏。

5. Environmental Pollution and Retinal Detachment (RD)
5.1. General Aspects of RD
RD 是神经感觉视网膜与 RPE 分离。2024 年系统综述显示全球孔源性 RD 年发病率 12.17/100,000，自 1997 年每十年增加约 5.4/100,000。临床表现为飞蚊症、闪光感和周边视野缺损。成功复位后黄斑未脱离 93%、黄斑脱离 65% 保留驾驶标准视力；再脱离 14% 预后差。

5.2. Epidemiological Association Between Environmental Pollution and RD
魁北克研究显示较高环境温度与牵拉性 RD 风险增加相关，25°C 相比 15°C 的比值比约 2-2.7；夏季 RD 发生率高于冬季，但个体天气变量不一致。西班牙研究提示太阳辐射与孔源性 RD 相关。系统综述多数显示夏季高发，但无单一气象因素一致预测。

5.3. Pathophysiological Impact of Environmental Pollution in RD
直接机制研究缺乏。蓝光升高 ARPE-19 细胞 ROS，诱导 DNA 双链断裂、线粒体功能障碍、凋亡、自噬、坏死性凋亡和铁死亡，削弱 RPE-视网膜黏附。PM_2.5 破坏 RPE 中 ZO-1 等紧密连接；毒死蜱和镉诱导视网膜神经元氧化应激和凋亡。这些改变是否促进 RD 仍需证明。

6. Environmental Pollution and Retinoblastoma
6.1. General Aspects of Retinoblastoma
视网膜母细胞瘤是幼儿恶性视网膜肿瘤，约 63% 两岁前、95% 五岁前诊断，由 RB1 双等位基因突变引起。遗传性占 35-45%，多双侧；散发性占 55-65%，多单侧。2021 年估计 6275 新病例，治疗费用高，高收入与低收入地区 3 年生存率差异大。

6.2. Epidemiological Association Between Environmental Pollution and Retinoblastoma
父母烟草烟雾研究结果不一致；加州研究显示第三孕期 NO 和 NO₂ 每增加 25 ppb，双侧视网膜母细胞瘤优势分别增加 15% 和 13%，单侧无关联。孕期苯、甲苯、1,3-丁二烯、乙苯、二甲苯、氯仿、铬、镍等暴露与风险增加相关。较高新生儿全氟辛烷磺酸（PFOS）与总体优势增加 29%、单侧增加 42% 相关。

6.3. Pathophysiological Impact of Environmental Pollution in Retinoblastoma
镉在 Y79 细胞下调 RB1 和 N-MYC，上调 HSP70 和金属硫蛋白；挥发性有机化合物（VOCs）经代谢激活形成 DNA 加合物、突变和染色体断裂。双酚 A（BPA）诱导转录组和蛋白质组重编程、异常剪接和内质网应激。镉、VOCs 和 BPA 通过 DNA 损伤、转录/剪接重编程和 RB1 下调趋同，但是否参与体内起始或进展未知。

7. Environmental Pollution and Retinal Developmental Disorders
7.1. General Aspects of Retinal Developmental Disorders
视网膜发育障碍包括 ROP、视网膜发育不良和先天性色素性视网膜病变。ROP 是婴幼儿失明主因，早产儿全球患病率约 32%，严重 ROP 约 7.5%。临床表现包括视力下降、视野缺损、夜盲或完全失明。

7.2. Epidemiological Association Between Environmental Pollution and Retinal Developmental Disorders
印度研究显示孕期家庭炉灶烟雾显著增加 ROP 发生率，室内吸烟或生物质燃料进一步增加风险。中国广东研究显示长期 PM_2.5 暴露与儿童视力损害风险正相关。产前铅、汞暴露与视觉诱发电位（VEPs）延迟相关；有机磷毒死蜱与 9 月龄婴儿视力评分降低相关。多氯联苯（PCBs）和多溴二苯醚（PBDEs）数据不足。

7.3. Pathophysiological Impact of Environmental Pollution in Retinal Developmental Disorders
PM_2.5 在视网膜类器官中诱导 ROS，失衡 PI3K/Akt 和 MAPK，抑制 FGF8/FGF10 介导的神经视网膜分化。铅基钙钛矿纳米颗粒（Pb-PNPs）上调 Caspase-3、下调 Pax6。PS-NPs 呈尺寸、剂量和阶段依赖性毒性，破坏 MAPK、PI3K/Akt、钙、HIF-1 和 Wnt 信号，与镉共暴露加剧毒性。镉经氧化应激、线粒体功能障碍和 AP-1（FOS/JUN）信号破坏发育。

8. Environmental Pollution and Glaucoma
8.1. General Aspects of Glaucoma
青光眼是视网膜神经节细胞及其轴突慢性退行性疾病，表现为视神经乳头凹陷和视野缺损，全球患病率约 3.54%。眼压升高是唯一可调风险因素，但正常眼压也可发病，提示眼血流受损、血管功能障碍、炎症和氧化应激参与。降眼压仍是主要治疗。

8.2. Epidemiological Association Between Environmental Pollution and Glaucoma
UK Biobank 显示 PM_2.5 每四分位距增加与青光眼风险增加 3%，最高四分位增加 10%，高遗传易感者更明显。台湾队列显示较高污染物与原发性开角型青光眼风险增加相关，CO 最强，低于 WHO 指南的 SO₂ 和 CO 也有关联。中国健康与养老追踪研究（CHARLS）显示 PM₁₀ 和 PM_2.5 与青光眼患病率增加相关；NO₂ 和 PM_2.5 为显著环境风险因素。临床研究显示前 1、3 个月平均 PM_2.5 与更高眼压和更低视野敏感度相关。

8.3. Pathophysiological Impact of Environmental Pollution in Glaucoma
小鼠 PM_2.5 暴露增加房水外流阻力导致眼压升高，房水外流组织 3-硝基酪氨酸增加和 NLRP3 炎症小体激活。人小梁网细胞暴露颗粒物降低活力、损害收缩性，焦亡是潜在机制。小鼠 6 个月暴露后视网膜电图光反应降低、视网膜变薄和视网膜神经节细胞标志物减少。类器官中颗粒物经 MAPK 和 PI3K/Akt 抑制增殖、促进凋亡。香烟烟雾提取物诱导视网膜神经节细胞凋亡和自噬。

9. Conclusions
多种环境暴露导致一系列视网膜疾病。PM_2.5 和 NO₂ 对 AMD 等视网膜健康不良影响的流行病学证据最一致。公共卫生需监测关键环境变量、识别高危人群。局限包括观察性设计、暴露估计基于居住地、残余混杂、多污染物模型中关联减弱。未来需前瞻性多中心研究、个体暴露评估、纵向随访和客观眼科终点，并整合流行病学、实验和机制证据。