摘要
与年龄相关的组织功能障碍与线粒体退化有关，表现为细胞器碎片化和呼吸功能障碍。既往针对减轻线粒体退化下游后果的努力（如活性氧清除剂）并未成功转化应用于人类疾病。我们提出，线粒体内源性融合介导的保护机制可调节与线粒体异常相关的衰老方面。在秀丽隐杆线虫中，线粒体融合由线粒体融合蛋白的同源物模糊洋葱-1（fzo-1）介导。本研究显示，在年龄同步的秀丽隐杆线虫培养物中添加线粒体融合蛋白抑制剂MFI8，以浓度依赖的方式缩短了线虫的寿命。相反，线粒体融合蛋白激活剂Chimera和8015-P2则以剂量依赖的方式延长了线虫的存活时间。Chimera的促存活效应在缺乏其蛋白靶标FZO-1的线虫中消失；而在较低浓度下，Chimera增强的存活效应可进一步因缺乏与fzo-1功能相反的线粒体分裂蛋白DRP-1而增加。线粒体融合蛋白激活剂8015-P2比Chimera效力更强，在寿命方面表现出更强的抗衰老效应，并在通过强迫游泳活动和耐热、耐氧化应激能力衡量的线虫健康寿命方面有所改善。这些概念验证性线虫研究鉴定出与fzo-1/线粒体融合蛋白激活状态呈正负相关的衰老表型。鉴于8015-P2正在开发用于人类神经退行性疾病的治疗，它可能缓解高等生物中线粒体退化所引发的衰老表型。
