《International Journal of Molecular Sciences》：From Cognitive Impairment to Uremic Encephalopathy in Chronic Kidney Disease: A Proposed Pathophysiological Continuum
摘要专业翻译
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）与一系列神经系统异常相关，其表现从轻微的认知缺陷到急性或亚急性的尿毒症脑病（uremic encephalopathy，UE）不等。尽管这些综合征在临床上表现各异，但它们可能源于重叠的生物学过程，包括潴留的尿毒症溶质、脑血管及血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障碍、全身性炎症与神经炎症、氧化应激、线粒体损伤以及神经递质传递改变。本叙述性综述综合了临床、实验及细胞层面的证据，支持这些相互关联的通路在CKD相关脑功能障碍中的贡献。研究人员提出，慢性认知功能障碍反映的是神经元和神经血管储备的进行性降低；相比之下，尿毒症脑病可能在严重的代谢性、神经毒性、炎症性或血流动力学应激超过剩余的大脑适应能力时出现。尿毒症毒素可能作为CKD特异性的上游驱动因素，引发内皮损伤、胶质细胞活化、氧化还原失衡及细胞代谢功能障碍。这些过程汇聚于线粒体生物能量学受损、突触稳态破坏、脑血管反应性降低以及神经元易损性增加。然而，支持从认知功能障碍到尿毒症脑病呈线性进展的直接纵向证据仍然有限。因此，研究人员提出一个将慢性脑易损性与急性尿毒症失代偿联系起来的病理生理学连续谱模型，该模型旨在作为机制性概念框架，而非诊断或分类体系。阐明两者共同及区别性机制，可能有助于提高对神经系统易损性的识别，并支持更早期地针对肾-脑轴进行治疗干预。
论文主体内容总结
1. 引言
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是全球重大公共卫生挑战，影响全球约9%–10%的人口。神经系统并发症是CKD的重要表现，可贯穿疾病全程。其中，认知功能障碍影响约20%–50%的中度CKD患者及高达70%的接受维持性透析的老年人，主要涉及注意力、执行功能、处理速度、记忆和视空间能力。尿毒症脑病（uremic encephalopathy，UE）是晚期肾衰竭的急性或亚急性神经精神综合征，表现为注意力受损、意识波动、谵妄、扑翼样震颤、癫痫发作，严重时可致昏迷，透析或肾脏替代治疗后常可部分逆转。两者虽为临床不同的综合征，但共享尿毒症毒素潴留、内皮及脑小血管损伤、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏、全身性炎症与神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍及神经递质改变等生物学环境。本文提出一个非线性储备-阈值模型，即累积性神经元和神经血管损伤进行性降低大脑适应能力，而叠加的尿毒症性、代谢性、炎症性、血流动力学或渗透性应激可能诱发急性脑病失代偿。
2. 综述范围与文献检索
本叙述性综述从临床发现、动物模型实验观察及体外/离体毒素特异性或细胞特异性效应三个互补层面整合证据。文献检索覆盖PubMed/MEDLINE、Web of Science和Google Scholar，更新至2026年7月20日，重点为2016年1月至2026年7月的文献。检索词涵盖CKD、肾衰竭、尿毒症、尿毒症脑病、认知功能障碍、脑功能障碍、尿毒症毒素、血脑屏障、神经血管功能障碍、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、突触功能障碍、透析及肾脏替代治疗等，并针对硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、硫酸对甲酚（p-cresyl sulfate，PCS）、胍基化合物、苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine，PAG）及甲状旁腺激素等单一潴留溶质进行补充检索。最终引用167篇文献，其中63篇为综述，102篇为原始研究。
3. CKD相关脑功能障碍：共享病理生理学的不同临床综合征
CKD相关脑功能障碍涵盖从缓慢进展的多领域认知损害到急性或亚急性尿毒症脑病的广泛临床谱系。慢性认知损害可在晚期肾衰竭前即被检出，常与脑小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）、白质损伤、神经血管功能障碍及结构性脑异常相关。尿毒症脑病则通常发生于严重肾衰竭或急性尿毒症失代偿时，表现为弥漫性脑功能障碍。两者虽共享多种生物学机制，但临床上有别，从慢性认知损害向尿毒症脑病的进展既非必然也非线性。本文提出的病理生理学连续谱和储备-阈值模型属于概念性框架，不应被解读为已确立的诊断或分类实体。
4. 尿毒症毒素作为CKD相关脑功能障碍的上游驱动因素
潴留溶质的累积是肾脏功能障碍与脑损伤之间最强的CKD特异性联系之一。目前证据不支持单一主导性神经毒素，而是多种小分子水溶性溶质、蛋白结合毒素和中分子物质共同构成尿毒症环境。
临床证据方面，维持性血液透析患者中较高的循环IS浓度与较差的整体认知表现独立相关，包括记忆、语言、心理操作及视空间功能等多个认知领域。IS、吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）及PCS与认知功能的关系较尿素氮和肌酐等传统尿毒症标志物更为密切。一项随机对照研究将135例维持性血液透析患者分为常规血液透析、血液透析联合血液透析滤过、血液透析联合血液透析滤过及血液灌流三组，联合治疗组循环同型半胱氨酸和IS浓度降幅最大，蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分改善最显著。在CKD-REIN队列（超过2500例CKD 2–5期患者）中，血清PAG浓度每增加一倍，MMSE评分受损的校正风险增加约12%–15%。此外，终末期肾病患者BBB通透性增加，与较高的IS、IAA、PCS浓度及增强的芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）激活相关，且BBB通透性与认知评分呈负相关。腹膜透析患者中，中分子物质β2-微球蛋白清除率越高，整体认知、执行功能及两年认知轨迹越佳。
动物模型方面，5/6肾切除小鼠模型中脑内IS蓄积激活小胶质细胞和星形胶质细胞中的NLRP3炎症小体，增加IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的产生，损害海马功能。NLRP3基因缺失可减轻认知缺陷，AST-120治疗可抑制炎症小体激活并改善空间学习和工作记忆。循环尿毒症因子通过KCa3.1介导的钾外流激活小胶质细胞，促进炎症小体激活和IL-1β释放，药理学抑制KCa3.1或IL-1信号可改善认知表现。CKD模型表现出BBB通透性增加，部分由AhR激活介导，AhR缺陷动物对CKD诱导的BBB破坏和认知损害具有显著保护作用。
体外研究方面，IS及其相关潴留代谢物以浓度依赖性方式降低海马神经元活力，多种代谢物联合暴露的细胞毒性大于单一化合物。临床相关浓度的IS通过氧化损伤和线粒体膜功能障碍诱导人星形胶质细胞凋亡，并损害星形胶质细胞的糖酵解代谢途径。IS诱导胶质细胞活化，增加炎症介质和氧化应激标志物的产生，部分通过NF-κB和AhR信号通路介导，IS处理胶质细胞的条件培养基可诱导继发性神经元损伤。
5. 脑血管及神经血管功能障碍
脑小血管病是CKD最一致的脑血管表现。神经影像学研究显示白质高信号、腔隙性梗死、脑微出血、血管周围间隙扩大及脑萎缩增加，尤其在晚期CKD和透析人群中，这些异常与认知下降相关。UK Biobank大规模影像数据显示，基于肌酐和胱抑素C的eGFR降低及尿素氮升高与更大的白质高信号体积、白质微结构损伤、腔隙、扩大的血管周围间隙、微出血及更高的总体CSVD负担相关。孟德尔随机化分析支持肾功能障碍对CSVD的潜在因果贡献。
CKD特异性脑血管机制包括内皮功能障碍、炎症、氧化应激、潴留尿毒症溶质、矿物质代谢紊乱、动脉僵硬及血压变异性。肾衰竭通过损害内皮型一氧化氮合酶磷酸化减少内皮一氧化氮产生，血液透析患者表现出对二氧化碳的脑血管反应性减弱。CKD相关交感神经过度活跃通过下调肌内皮连接处的连接蛋白-43损害内皮源性超极化。
神经血管耦合（neurovascular coupling，NVC）功能障碍是晚期CKD和ESKD的重要功能性异常。静息态fMRI和动脉自旋标记研究在额叶、扣带回、顶叶、颞叶、边缘系统、楔前叶及默认模式网络区域发现脑灌注与自发性神经元活动之间的区域不匹配，与整体认知及记忆、注意力和执行功能缺陷相关。血液透析后24小时，NVC和多项认知指标改善但仍低于对照水平。
脑自动调节受损在非透析CKD中证据不一致，但在晚期肾衰竭和血液透析期间更为一致。血液透析通过快速容量转移、超滤、心输出量和血压降低施加额外血流动力学应激。脑血氧测定在约四分之一的透析疗程中检测到短暂缺血事件，定义为脑氧饱和度相对下降超过15%。[15O]H2O PET研究显示常规血液透析期间整体和区域脑血流量急性下降，超滤量和速率越高，脑血流量越低。37.3%的监测透析疗程存在脑自动调节受损，糖尿病和透析中收缩压下降超过20 mmHg与较差的自动调节功能相关。
BBB功能障碍是CKD脑损伤的活跃机制。实验性CKD与claudin-5、occludin和zonula occludens-1减少、基底膜破坏、通透性增加及脑微出血相关。IS、PCS、IAA及氧化三甲胺等蛋白结合毒素可损害屏障功能。尿素介导的MMP-2激活增加通透性，在明显神经退行性变之前出现不溶性tau蛋白积累。人类证据方面，Bobot等（2024）直接评估了15例ESKD患者和15例健康对照的BBB通透性，ESKD患者BBB通透性增加，伴随较高的蛋白结合尿毒症毒素浓度、增强的AhR激活潜能及较差的认知表现。
6. 全身性炎症与神经炎症
CKD以持续性低度全身性炎症为特征，源于尿毒症毒素潴留、氧化应激、代谢性酸中毒、肠道菌群失调、反复感染、透析相关生物不相容性及持续性肾组织损伤的联合效应。TNF-α、IL-1β、IL-6和C反应蛋白等促炎介质在CKD中经常升高。约30%–50%的晚期CKD患者存在慢性全身性炎症的生化证据。
小胶质细胞是神经炎症反应的核心介质。循环尿毒症因子可诱导小胶质细胞持续激活，涉及KCa3.1依赖性钾外流和p38 MAPK信号传导，增加pro-IL-1β表达。实验性CKD中，小胶质细胞IL-1β成熟可独立于经典NLRP3–caspase-1信号通路发生，可能涉及溶酶体CTSC–caspase-8信号通路。小胶质细胞来源的IL-1β作用于神经元白细胞介素-1受体1型，破坏神经元钾稳态并干扰突触可塑性信号。CKD还与小胶质细胞过度吞噬兴奋性突触成分相关，CCL4–CCR5信号轴可能促进小胶质细胞对兴奋性突触的识别和吞噬，CCR5敲低可减少突触吞噬并改善突触和认知功能。在腺嘌呤诱导的CKD小鼠缺血性卒中模型中，ADAM17介导的MerTK裂解导致小胶质细胞胞葬作用缺陷、神经炎症激活增强及长期感觉运动恢复较差。
星形胶质细胞在持续炎症刺激下进入反应状态，表现为谷氨酸清除受损、能量代谢改变、神经元支持减少及神经血管稳态受损。小胶质细胞和星形胶质细胞通过细胞因子、趋化因子、活性氧、嘌呤能信号等双向通讯，可维持超出初始刺激的神经胶质炎症。临床上，CKD尤其是透析患者常表现为循环IL-1β、IL-6、TNF-α升高，与认知损害相关。ESKD患者中升高的循环S100B与认知损害相关。纤维蛋白原在BBB渗漏后通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞、氧化应激及随后的突触和神经元损伤参与神经炎症放大。
7. 氧化还原失衡与线粒体功能障碍：神经元易损性的汇聚通路
CKD以过量活性氧和活性氮相对于抗氧化能力的过剩为特征。5/6肾切除大鼠中，脑内NF-κB激活和促氧化/炎症信号伴随核NRF2转位减少及谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和血红素加氧酶-1表达降低，表明CKD相关脑氧化应激反映氧化剂产生增加和内在抗氧化反应受损的双重因素。氧化还原失衡还影响脑血管，eNOS表达减少、亚硝化应激增加及ZO-1、occludin和JAM-1降低与一氧化氮信号受损和BBB损伤一致。
神经元因高能量需求和对氧化磷酸化的依赖而对线粒体损伤特别脆弱。腺嘌呤诱导的CKD降低选定脑区的呼吸链活性，伴随氧化应激、胆碱能功能障碍、行为异常、树突棘丢失、海马树突分支受损及星形胶质细胞激活。线粒体氧化损伤损害线粒体DNA、膜磷脂和呼吸链蛋白，进一步降低氧化磷酸化并促进额外ROS形成。线粒体动力学和质量控制通路对神经元活力至关重要，分裂、融合、运输和线粒体自噬的紊乱可允许功能障碍细胞器积累并减少线粒体向远端神经元突起的输送。
线粒体功能障碍与内质网应激相互作用。5/6肾切除CKD模型中，海马羟壬烯醛蛋白加合物和葡萄糖调节蛋白78增加表明氧化和内质网应激同时存在，并与血清尿素氮和肌酐相关。C/EBP同源蛋白表达未增加，提示在检查时间点激活了适应性未折叠蛋白反应而未明确涉及下游内质网应激介导的凋亡通路。
IS增加原代人星形胶质细胞ROS产生，诱导线粒体膜去极化和凋亡，并产生涉及氧化应激、NRF2、MAPK和内质网蛋白加工通路的广泛转录变化。长期IS暴露通过降低糖酵解相关酶和丙酮酸脱氢酶的表达抑制星形胶质细胞糖酵解活性和ATP产生。多种潴留代谢物联合暴露可产生比单一溶质更大的神经元毒性。血管紧张素II 1型受体阻断可减少实验性肾损伤中的海马氧化应激并保留突触可塑性。
8. 尿毒症脑病：临床表现与机制
尿毒症脑病是严重肾衰竭背景下弥漫性脑功能障碍的急性或亚急性综合征，临床表现异质性大，从注意力受损、淡漠、易激惹和认知波动到定向障碍、谵妄、嗜睡、癫痫发作和昏迷，运动表现可包括扑翼样震颤、震颤、肌阵挛等。没有单一的神经体征、生化阈值、脑电图模式或神经影像异常可诊断尿毒症脑病，诊断主要基于临床，在晚期肾功能障碍的适当背景下排除其他代谢性、毒性、血管性、感染性和结构性脑病原因后确立。有效肾脏替代治疗后神经状态的改善提供重要的支持性证据。
脑电图异常在尿毒症脑病中被充分认识，最一致的发现包括背景活动弥漫性减慢、正常α节律衰减或减慢以及θ和δ活动增加。三相波是毒性-代谢性脑病中公认的脑电图模式，由双侧同步、主要额中央复合波组成，频率约1.5–2 Hz，显示额枕延迟，可见于肝性、尿毒症性和脓毒症相关脑病，但对尿毒症不特异。严重尿毒症也可能与肌阵挛性、局灶性或全面性癫痫发作以及惊厥性或非惊厥性癫痫持续状态相关。
MRI在疑似尿毒症脑病患者中提供支持性信息。报道的异常可分为基底节、皮质或皮质下及白质模式。基底节受累是尿毒症脑病描述最充分的MRI表型之一，典型为双侧相对对称的T2/FLAIR高信号，累及豆状核及邻近结构，尤其在糖尿病性尿毒症中描述较多。透镜状叉征由勾勒豆状核和邻近囊状结构的T2/FLAIR高信号边缘组成，虽反复在尿毒症脑病中描述，尤其与严重代谢性酸中毒相关，但对尿毒症非特异。皮质和皮质下异常可产生类似后部可逆性脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）的后部为主的表观，但PRES不应被视为与尿毒症脑病同义。透析或纠正肾脏和代谢紊乱后部分或完全影像学消退已有记录，但影像学可逆性并非普遍。
尿毒症脑病的鉴别诊断需积极考虑可逆性代谢性、毒性、血管性、感染性和营养性原因，包括严重电解质和酸碱紊乱、低血糖或高血糖、高血压脑病和PRES、脑血管事件、脓毒症相关脑病、中枢神经系统感染及肾衰竭中清除受损的药物神经毒性。硫胺素缺乏和韦尼克脑病应特别考虑，尤其在营养不良、危重或透析治疗的肾病患者中。透析失衡综合征（dialysis disequilibrium syndrome，DDS）应与尿毒症脑病区分，DDS在透析期间或之后不久发生，尤其在显著尿毒症患者中快速溶质清除时，快速降低的血浆尿素和渗透压产生有利于脑水流入和脑水肿的渗透梯度。
晚期尿毒症中，多种潴留溶质的联合神经毒性、代谢、炎症和血流动力学负担可能汇聚于神经传递、细胞代谢、神经元兴奋性、胶质支持和BBB功能的紊乱，可能压垮脑代偿机制。目前证据未确定足以解释尿毒症脑病的单一尿毒症神经毒素，脑病表现更可能与包括胍基化合物、IS、PCS、同型半胱氨酸、β2-微球蛋白和其他中分子物质在内的多种潴留化合物的联合效应相关。
神经递质失调方面，胍基琥珀酸可增强N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体介导的兴奋，而多种其他尿毒症胍基化合物抑制γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体介导的传递。海马制剂暴露于胍基化合物或透析患者血清与增强的谷氨酸能传递相关，涉及突触前谷氨酸释放和AMPA/NMDA受体介导的反应。向兴奋性优势的转变可能促进神经元过度兴奋和兴奋毒性易损性，尤其有助于肌阵挛和癫痫发作。尿酸、IS和甲基胍可通过毒素特异性转运机制和NADPH氧化酶依赖性氧化应激激活延髓头端腹外侧区的延髓脊髓神经元。系统层面，改变的神经营递、代谢紊乱、氧化应激和神经毒性暴露的联合效应可能产生弥漫性皮质和皮质下网络功能障碍，而非选择性损害单一神经元群体，与尿毒症脑病的整体神经表型及弥漫性脑电图异常和异质性双侧MRI模式一致。有效肾脏替代治疗后意识和神经表现的改善支持脑功能障碍具有实质性功能和潜在可逆性成分，但当尿毒症脑病发生在先前存在的脑血管、神经退行性或其他结构性脑损伤背景上时，恢复可能不完全。
9. 从认知功能障碍到尿毒症脑病：提出的病理生理学连续谱
CKD相关认知功能障碍和尿毒症脑病是临床不同但生物学上相互关联的CKD相关脑功能障碍表现。本文提出一个非线性储备-阈值模型，其中累积性脑损伤进行性降低适应能力，而尿毒症脑病可能在急性尿毒症或全身性应激超过剩余神经元和神经血管储备时出现。该模型借鉴了Inouye和Charpentier提出的谵妄易损性-诱因模型，但专门应用于CKD相关脑功能障碍。在此背景下，“储备”指可能被CKD相关毒性、血管、炎症、代谢和突触损伤进行性降低的神经元和神经血管适应能力。急性尿毒症负担增加及叠加的代谢性、炎症性、血流动力学或渗透性紊乱被概念化为跨越阈值的应激源，可能诱发明显的尿毒症脑病。
在CKD早期阶段，CKD相关脑异常可能存在而无明显的整体脑功能障碍。代偿机制可能最初维持脑稳态。随着疾病进展，白质损伤和微出血等结构性病变可能降低解剖储备，而受损的神经血管、胶质和代谢功能可能进行性降低功能储备。认知功能障碍可能包含相对固定的结构成分（如CSVD和神经元丢失）和动态成分（包括毒素相关信号传导、代谢抑制、灌注改变和胶质激活），后者可随肾功能、透析、炎症和血流动力学而变化。
随着脑储备下降，严重尿毒症和全身性应激可能将神经元、代谢和神经血管稳态破坏到超出剩余代偿能力的程度。尿毒症脑病被提出在联合尿毒症神经毒性和代谢应激超过剩余脑适应能力时出现。这一转变更适合被视为网络功能的状态改变，而非统一神经退行性序列的最后步骤。电解质和酸碱紊乱、全身性炎症、血流动力学不稳定及透析相关渗透应激可能进一步降低急性恶化的阈值。
该连续谱是病理生理性的而非必然时间顺序性的。部分患者可能主要通过血管和结构性通路发展为慢性认知损害而不发生尿毒症脑病，而另一些患者可能在晚期肾衰竭期间突然出现尿毒症脑病而几乎没有先前识别的认知下降。易感性可能随年龄、潜在脑疾病、合并症、残余肾功能、毒素负担、透析相关因素和血流动力学稳定性而变化。因此，相似生化程度的肾衰竭可能产生不同的神经表型，目前没有单一的尿素、肌酐或毒素浓度可定义向尿毒症脑病的转变。
该模型产生若干可检验的预测。基线认知较低、CSVD较多、BBB完整性受损或神经血管反应性降低的患者在晚期尿毒症期间可能更容易出现神经恶化。蛋白结合毒素、炎症标志物、脑灌注、BBB通透性及胶质或神经元损伤标志物的系列变化可能比孤立的尿素或肌酐测量更好地追踪神经轨迹。减少尿毒症负担或稳定神经血管和代谢功能的干预可能在广泛结构性损伤之前最有效，而从尿毒症脑病恢复的患者可能保留反映先前存在易损性的认知、血管或影像异常。
10. 临床意义与未来方向
该模型具有若干潜在临床意义，但其预测价值尚未确立。认知筛查可能有助于识别先前存在的易损性或脑储备降低，尤其在老年人、晚期CKD患者及具有大量脑血管疾病或反复透析中低血压的患者中。预防策略应解决可改变的血管和代谢危险因素，尽可能保留残余肾功能，并尽量减少可避免的透析相关血流动力学应激。
