关联性实时fMRI神经反馈引导自我生成认知上调海马活动：海马亚区特异性与自然事件边界泛化

《Current Biology》：Real-time fMRI feedback guides self-generated cognition toward upregulation of hippocampal activity

　　

海马对心理时间旅行和视空间加工至关重要，其功能障碍对衰老、应激恢复力（stress resilience）和心理健康具有重要影响。虽然外部神经刺激方法能够调节海马活动，但有效的真实世界干预需要灵活的自我引导方法。基于近期在啮齿动物中展示的内源性海马控制，研究人员在两项实时功能磁共振成像神经反馈（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rt-fMRI NF）研究（n = 141）中表明，人类参与者能够利用自我生成的心理状态在单次训练阶段内上调海马活动。至关重要的是，参与海马相关心理策略并不能预测一个联动伪对照组（yoked sham-control group）中的上调能力，该组接受相似任务指令但反馈不与海马状态波动相关。这表明需要关联性反馈（contingent feedback）来识别或精炼有效上调海马活动的认知内容。使用关联性反馈训练显著增强了所有海马亚区（hippocampal subfields）的上调能力，相比伪方案（sham protocol），并且该效应在未靶向但功能连接的内嗅皮层（entorhinal cortex, EC）中不存在。在两项研究中，成功的海马上调与内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）和默认模式网络（default-mode network）区域的共激活相关。此外，在后续训练轮次中成功的海马上调与该海马上调网络在随后电影观看中事件边界（event boundaries）处的多变量模式偏移（multivariate pattern shifts）相关，表明神经反馈训练可能改变自然体验中边界相关神经表征。这些发现揭示，关联性海马反馈能够促进通过心理策略获得自我神经调节（self-neuromodulation），对靶向海马依赖功能的干预具有潜在意义。

海马位于内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL），参与情景记忆、空间场景构建和认知地图更新，其活动在情境变化时刻达到峰值，并与内嗅皮层（entorhinal cortex, EC）及更广泛皮层网络交互，支持心理时间旅行、灵活行动规划和联想推理。海马也是应激相关生理调节和多种精神疾病、衰老及痴呆中易受损的汇聚点。精确、非侵入且能考虑个体内部状态地调节海马功能，是认知神经科学和临床干预的重要目标。现有外部神经刺激方法多从外部施加扰动，且常忽略海马作为状态敏感结构由内部生成操作参与的特点。实时功能磁共振成像神经反馈（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rt-fMRI NF）通过给予与局部脑活动变化关联的反馈，利用强化学习和自我调节原则训练个体发展自我神经调节策略。动物研究已显示啮齿动物可在闭环范式中学习调节海马重放和提取相关表征，但人类能否有意识地利用海马功能知识上调自身海马活动、结构化NF方案如何发展该技能以及学习效果能否泛化到训练外情境仍不清楚。研究人员因此开展两项rt-fMRI NF研究（n = 141），在不同明确指导水平下考察海马如何成为内部生成认知的可控目标，并进一步分析神经特异性、全脑共激活及自然事件加工中的泛化。

在技术方法上，研究人员开展两项rt-fMRI NF研究，总样本n = 141。研究1纳入41名健康年轻成人，来源为Tel Aviv Sourasky Medical Center，使用3.0 Tesla Siemens Magnetom Prisma扫描仪和20通道头线圈。研究2纳入100名健康年轻成人，来源为University Medical Center Hamburg-Eppendorf，随机分配至主动组（n = 50）或联动伪反馈组（yoked sham，n = 50），使用3.0 Tesla Siemens Magnetom Prisma和64通道头线圈。在线NF采用MATLAB 2023a、SPM12和OpenNFT，以AAL atlas海马感兴趣区生成反馈；亚区分析使用Jülich atlas及研究2的高分辨率T₂w原生空间自动海马亚区分割（Automatic Segmentation of Hippocampal Subfields, ASHS）。离线预处理使用fMRIPrep，统计分析采用线性混合效应模型（linear mixed-effects model, LMM）、全脑回归、表征相似性分析和事件分割分析。

研究结果如下。1. 明确指导的NF训练促进持续海马上调能力。研究1通过规定自传体回忆策略，使用LMM发现双侧海马上调能力在三个训练轮次中均显著高于零且保持稳定，性别和年龄不预测上调能力。亚区分析显示subiculum上调最高，其次为CA、DG，EC最低；但研究者提醒atlas分割与在线目标信号仅部分重叠，需谨慎解释。2. 探索性NF训练驱动渐进海马上调超过伪反馈。研究2中主动组接受与自身海马BOLD信号关联的反馈，伪反馈组接受视觉相同但与海马信号解耦的反馈。LMM显示主动组总体上调大于伪反馈组，除第2轮外各轮组间差异显著；主动组从第1轮起显著高于零，伪反馈组到第4轮才显著。主动组呈显著正向线性趋势，主要由第2至第3轮增加驱动。亚区分析在atlas和原生空间均显示，主动组在所有海马本体亚区（CA1、CA2/CA3、DG、subiculum）显著超过伪反馈组，而EC未显示NF效应，说明上调选择于海马本体亚区。3. NF引导优化海马上调心理策略。对研究2约2000条策略报告进行两层编码后发现，主动组和伪反馈组使用海马相关策略的比例相当，但仅在主动组中海马相关策略使用与海马上调能力正相关；主动组高表现者较少使用算术和拼写，较多使用过去事件回忆、未来事件模拟、叙事意象和分类，伪反馈组则更遵循指令例子。变化分数分析提示，主动组即使减少海马相关策略使用仍可改善，符合反馈引导在策略类别内校准而非简单增加策略使用。4. 海马自我调节成功的神经基础。全脑回归显示，两项研究中成功海马上调均与parahippocampal gyrus、lingual gyrus、precuneus、posterior cingulate cortex（PCC）和calcarine cortex共激活相关；伪反馈组中该模式不存在。研究1额外涉及postcentral gyrus和supplementary motor area，研究2额外涉及双侧MTL、右amygdala、额区、扣带皮层、外侧颞叶、顶叶和右小脑等。5. 记忆引导的海马上调泛化到自然事件加工。研究1参与者在NF后观看16分钟电影，事件边界由独立评分者（n = 20）标注。边界相关海马激活与NF上调簇重叠。表征相似性分析显示，后期NF轮次的海马上调能力与海马共激活网络内跨事件模式相似性负相关，第3轮关联最强；层次回归表明第3轮上调预测边界敏感性超过第1轮，学习斜率也与网络模式相似性负相关。事件内模式相似性无显著关联，angular gyrus和precuneus等控制区虽有边界敏感性但与NF表现无关，表明泛化效应选择于训练海马网络。

讨论部分指出，个体可在单次NF训练中学会上调海马BOLD活动，且需要与真实海马状态关联的反馈来将心理动作与海马变化联系起来。该过程支持在高层策略类别内精炼实施方式，发展响应内部思维内容的意志控制，并延伸至海马本体所有亚区及涉及视空间场景构建的过程特异网络。联动伪反馈组参与相似策略搜索，但使用推定海马相关策略并无表现优势，说明关联性反馈对形成特定策略实例与个体目标神经状态之间的稳定映射具有关键贡献。研究还支持生物反馈学习双过程模型，即高层心理策略学习与隐式生理校准并存。亚区分析需注意atlas分割局限，原生空间分析更可靠地显示NF驱动上调在海马亚区大于EC。成功上调与MTL和默认模式网络节点共激活相关，而伪反馈条件下更多见小脑和枕叶共激活。研究1中后期NF轮次的海马上调预测随后电影观看中事件边界处网络模式分化，提示学习效果可能泛化到自然事件认知，但该迁移效应仍为相关且缺少行为指标，训练前后评估对确定临床相关性至关重要。结论部分翻译：总之，研究人员表明人类能够通过自我生成的心理动作有意上调海马活动，关联性rt-fMRI反馈通过内容敏感的策略实施精炼塑造这一能力，该学习过程不同于反馈单独的非特异性贡献。这些发现对认知和临床干预具有更广泛意义：许多治疗和认知训练方法依赖教授假定参与特定神经系统的心理策略，但策略实施的神经后果常存在个体差异。海马NF可帮助参与者迭代发现最有效招募自身海马环路的策略变体，而非依赖可能不适用于个体的人群水平处方。由于海马NF基于自我生成心理动作而非外部刺激，它可能促进超出扫描仪的基于过程的技能，并保留对治疗参与和长期福祉日益重要的主体性和叙事连贯性。NF诱导的海马上调与自然事件加工中相关网络敏感性的联系进一步表明，所学内容具有训练情境之外的功能相关性。尽管对行为和临床结局的影响仍有待检验，海马NF最终可能为个性化、基于过程的干预提供基础，靶向记忆障碍、年龄相关认知下降以及海马失调导致症状负担的疾病。