《Cancers》：A Contemporary Review of Resectability and Treatment Strategies for Colorectal Liver Metastases: Part 2—Advanced Surgical Techniques, Conversion Strategies, and the Expanding Boundaries of Treatment
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背景/目的：大多数结直肠癌肝转移（CRLM）患者在初诊时即表现为超出初始技术可切除范围。全身治疗、外科技术和肝脏定向治疗的进展已扩大了能够接受根治性治疗的患者比例，然而临床实践中仍存在显著的异质性。本综述对临界可切除、初始不可切除及永久不可切除CRLM的当前管
背景/目的：大多数结直肠癌肝转移（CRLM）患者在初诊时即表现为超出初始技术可切除范围。全身治疗、外科技术和肝脏定向治疗的进展已扩大了能够接受根治性治疗的患者比例，然而临床实践中仍存在显著的异质性。本综述对临界可切除、初始不可切除及永久不可切除CRLM的当前管理策略进行了结构化综合。方法：研究人员按照第一部分综述中所述的纳入标准，对PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Cochrane Library进行了结构化文献检索，纳入2000年至2026年间发表的研究。研究结果按全身治疗、外科及肝脏定向治疗策略进行叙述性综合。结果：通过再生性手术操作实现未来残余肝体积（FLR）的增大，在临界可切除病例中可获得更高的转化切除率。转化化疗可使12%–35%的初始不可切除患者实现二次切除，方案选择依据RAS/BRAF状态、原发肿瘤部位和体能状态而定；然而，大多数关键性试验是针对更广泛的转移性结直肠癌人群设计的，转化切除很少作为主要终点。对于永久不可切除的肝局限性疾病，肝移植在高度选择的患者中显示出生存获益，而迭代局部治疗仍处于积极研究领域。在所有情境下，实现完全的局部治疗仍是长期生存的最强决定因素。结论：复杂CRLM的管理需要个体化、多学科的决策，并在整个治疗过程中反复评估可切除性。现有证据受到可切除性定义异质性、依赖非CRLM特异性终点的试验设计以及若干新兴策略数据有限的制约。需要标准化的资格框架和CRLM特异性试验设计以推动该领域的发展。
论文主体内容总结
2. 临界可切除CRLM的管理
临界可切除CRLM指在就诊时仅在采用先进外科技术并优化FLR的前提下技术上可切除的疾病负担。新辅助化疗可用于改善可切除性并促进最大程度的实质保留，但其意图是诱导治疗而非从不可切除向可切除的“转化”。诱导治疗通常限于4–6个周期，每6–8周进行影像学评估，以平衡肿瘤退缩与延长化疗暴露带来的围手术期风险增加。
2.1. 临界可切除疾病中的诱导全身治疗
当前指南推荐以氟尿嘧啶（5-FU、卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康为基础的双药方案（FOLFOX、CAPOX、FOLFIRI）作为标准一线骨架，三药方案（FOLFOXIRI）保留给体能状态良好且肿瘤生物学更具侵袭性的患者。在临界可切除情境下，不推荐加用抗表皮生长因子受体（anti-EGFR）单克隆抗体。New EPOC试验显示，在围手术期化疗中加入西妥昔单抗缩短了KRAS野生型CRLM患者的中位总生存期（OS）（55.4个月对81个月；HR 1.45，p = 0.036）。
新辅助化疗与肝细胞损伤相关，奥沙利铂暴露主要导致窦状隙损伤，而伊立替康更多与脂肪性肝炎相关。延长术前治疗至≥9个周期与窦状隙损伤和术后肝功能不全增加相关，而未改善病理缓解。当手术时机安排在末次化疗后>4周时，手术并发症从≤4周时的11%降至5–8周时的5.5%和9–12周时的2.6%（p = 0.009）。
2.2. FLR的优化
门静脉栓塞术（PVE）通过闭塞拟切除肝段的门静脉血流来刺激FLR的代偿性肥大。一项纳入1791例患者的系统综述显示PVE的技术成功率和临床成功率分别为99.3%和96.1%，FLR体积平均相对增加38%。然而，20%的计划肝切除因延迟肥大或肿瘤进展而取消。
同步PVE联合肝静脉栓塞术（HVE），即肝静脉剥夺（LVD），通过同时闭塞门静脉流入和同侧肝静脉流出以诱导快速FLR肥大。DRAGON 0队列显示PVE/HVE的FLR相对增加优于单纯PVE（59%对48%，p = 0.020），可切除率为90%对68%（p = 0.007）。DRAGON 1前瞻性国际多中心研究在96例FLR不足患者中证实了90%的切除率。荟萃分析显示LVD较PVE将肝切除时间平均缩短6.7天（95% CI 5.3–8.0天，p < 0.0001）。
2.3. 先进外科技术
两步肝切除术（TSH）通过两次序贯肝切除处理无法在单次手术中安全清除的双叶转移性疾病，在各系列中完成率为60%–82%，肿瘤进展是脱落的主要原因。完成两期手术的患者3年和5年OS分别为60%–70%和32%–49%。
联合肝脏离断和门静脉结扎的分期肝切除术（ALPPS）将门静脉结扎与第一期手术中的原位肝实质离断相结合，将期间间隔缩短至7–12天。早期系列报告围手术期死亡率高达12%，经过十年技术改良后，近期荟萃分析显示ALPPS实现最高平均相对FLR增加（68.5%）和第二期可行性（95%），发病率和死亡率与PVE/HVE无显著差异。
微创肝切除在经验丰富的中心已成为成熟方法。OSLO-COMET随机试验显示腹腔镜入路较开腹手术降低了30天术后并发症（19%对31%），切缘游离率和5年OS相似（54%对55%）。术中超声（IOUS）仍是标准工具，吲哚菁绿（ICG）荧光成像可在12.5%的患者中检测到术前CT、IOUS、视诊和触诊遗漏的额外病灶。
2.4. FLR增大——肥大比较与围手术期结局
PVE创伤最小，手术相关主要并发症约2.5%，术后主要并发症为10%–30%。LVD手术并发症率相似（3%），术后主要并发症为20%–35%，与TSH（16%–43%）和ALPPS（20%–50%）相当。Lüthy荟萃分析显示LVD平均相对FLR增加36.8%，显著优于单纯PVE（平均差24.5%，p < 0.01）。Bozkurt网络荟萃分析显示LVD较PVE（OR 0.35）和ALPPS（OR 0.28）均显著降低术后肝功能衰竭（PHLF）发生率。LIGRO随机试验中，ALPPS的肝切除完成率为92%，TSH为57%（p < 0.0001），主要并发症和90天死亡率相似。技术选择应根据肿瘤负荷分布、基线FLR缺损、切除紧迫性和机构经验进行个体化。
2.5. FLR增大——长期肿瘤学结局
尽管肥大动力学和完成率存在差异，各技术的长期肿瘤学结局大致相当。DRAGON 0队列中3年OS倾向于PVE/HVE（中位未达到对20个月，p = 0.004；多变量HR 0.57，95% CI 0.33–0.99），但这一生存优势未在其他研究中一致观察到。最大规模的CRLM特异性PVE/HVE与ALPPS比较（n = 214，8个中心）显示中位OS为42对30个月，中位无病生存期（DFS）为7对6个月，均未达显著性差异，尽管ALPPS的意向治疗可切除率更高（98.9%对84.3%）。荟萃分析证实ALPPS实现最快肥大和最高完成率，但1年DFS较PVE更差（OR 0.45，p = 0.03），其他生存比较均未达显著差异。长期结局主要受肿瘤生物学和疾病负担影响，而非增大方法本身。
3. 初始不可切除疾病的管理
初始不可切除CRLM指即使采用先进外科技术也无法在保留足够FLR和血管/胆道完整性的前提下完全清除的疾病。约80%的CRLM患者就诊时超出技术可切除范围。约12%–35%的患者可转化为可切除，部分系列报告高达55%–75%，差异反映了不可切除性定义、患者选择和转化定义的不同。
3.1. 转化全身治疗
体能状态是决定全身治疗强度与可行性的基本因素。Pozzo等的前瞻性研究显示FOLFIRI使32.5%的初始不可切除肝转移患者实现二次切除。NCCTG II期试验中FOLFOX在60%的患者中实现肿瘤缩小，40%在治疗中位六个月后转化为可切除。FOLFOXIRI三药方案保留给体能状态良好且肝主导高肿瘤负荷的患者。III期试验显示FOLFOXIRI较FOLFIRI获得更高的R0切除率（15%对6%，p = 0.033）和更长的中位OS（22.6对16.7个月，p = 0.032）。
RAS野生型患者中，anti-EGFR药物较贝伐珠单抗实现更大的肿瘤缩小和缓解深度。FIRE-3、PEAK和PARADIGM试验确立了anti-EGFR治疗在该人群中的优先地位。CELIM试验显示西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI将KRAS野生型疾病的可切除性从32%提高至60%。VOLFI试验显示FOLFOXIRI加用帕尼单抗较FOLFOXIRI单药提高切除率（33.3%对12.1%，p = 0.02）。RAS突变患者中，anti-EGFR治疗因缺乏疗效和潜在不利影响而禁忌。BECOME试验显示FOLFOX联合贝伐珠单抗较FOLFOX单药提高R0切除率（22.3%对5.8%，p < 0.01）。TRIBE和TRIBE2试验显示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗较双药联合贝伐珠单抗改善ORR、PFS和OS。BRAF V600E突变患者中，BREAKWATER试验确立了encorafenib联合西妥昔单抗联合化疗作为新的一线标准，中位OS为30.3对15.1个月（HR 0.49，p < 0.001）。MSI-H/dMMR肿瘤中，KEYNOTE-177试验确立帕博利珠单抗为标准治疗，PFS优势显著（16.5对8.2个月；HR 0.60；p = 0.0002）。原发肿瘤部位是独立的预后和预测因素，anti-EGFR治疗在RAS野生型左侧肿瘤中获益最大，而贝伐珠单抗方案优先用于右侧原发肿瘤。CAIRO5试验显示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗较双药联合贝伐珠单抗获得更高转化率，但未转化为OS差异；实现完全局部治疗的患者OS显著改善。
3.2. 转化与疾病控制的肝脏定向治疗
TACE的证据有限，2024年Cochrane系统综述结论为极低确定性。SIRT（Y-90放射栓塞）的FOXFIRE、SIRFLOX和FOXFIRE-Global联合分析显示加入SIRT提高客观缓解率（72%对63%；p = 0.001）和肝脏疾病控制，但未改善PFS或OS。ASCO指南不推荐常规使用SIRT。HAI在经验丰富中心显示显著转化率和生存改善，OPTILIV试验在1–3线治疗失败患者中实现29.7%的宏观完全切除率。SBRT提供非侵入性消融剂量放疗选择，系统综述报告1年和2年OS分别为67%和57%，局部控制分别为67%和59%。倾向加权比较显示SBRT对≥2 cm肿瘤较RFA获得更好的局部无进展生存（HR 0.28；p < 0.01）。
3.3. 转化后：疗效评估、可切除性与局部控制
RECIST标准主要关注尺寸缩小，而纳入病灶衰减、边界定义和内部均匀性变化的形态学标准在预测病理缓解方面优于RECIST。“消失的肝转移灶”是关键挑战，CT对真性完全病理缓解的阳性预测值（PPV）仅为35%，83%的消失病灶部位发现持续存活肿瘤或早期原位复发。Gd-EOB-DTPA增强MRI具有优越的诊断性能，PPV为78%。DREAM前瞻性研究显示即使病灶在CT和MRI均消失，无存活肿瘤的阴性预测值仅为62.5%。应在诱导化疗6–8周后由MDT重新评估技术可切除性，此后以相同间隔进行。RAXO研究显示专家小组评估与本地判断之间存在34%的不一致率，重复评估额外识别21%的患者进行肝切除。一旦确认可切除，应在末次化疗后至少4周、贝伐珠单抗后至少6周进行手术。
当单纯切除需要过度牺牲肝实质时，肝切除联合热消融提供保留实质的替代方案。416个肿瘤的逐病灶分析显示24个月局部复发率总体为10.9%，≤10 mm肿瘤仅为6.8%，超过20 mm后失败率逐渐增高。倾向加权比较显示SBRT对>30 mm肿瘤较微波消融获得更长的无局部进展时间（校正HR 0.31）。尽管切除成功，高达70%的患者出现复发，肝内复发约占40%–50%。倾向匹配分析显示重复肝切除的5年复发后OS为19%对3%（p = 0.048）。27项研究的荟萃分析确认重复切除与改善OS独立相关（HR 0.68，p = 0.022）。PACHA-01试验提供了首个阳性随机证据，显示辅助HAI奥沙利铂联合全身LV5FU2显著改善肝RFS（中位25对12个月；HR 0.63，p = 0.047）和总体RFS（中位14对9个月；HR 0.63，p = 0.03）。
4. 永久不可切除疾病的管理
永久不可切除CRLM包括无法通过任何可用策略实现完全（R0/R1）局部治疗的肝局限性疾病。历史上唯一选择是姑息化疗，预后差（1年和5年OS分别为58.1%和2.2%）。
4.1. CRLM的肝移植
SECA-I研究报告5年OS为60%，SECA-II通过纳入化疗应答、受控肿瘤负荷和最低观察期等标准将5年OS估计提高至83%。TransMet随机对照试验显示移植联合化疗的5年OS为56.6%，化疗单药为12.6%（HR 0.37，p = 0.0003），符合方案生存率接近73%。移植后复发常见但主要为肺部、惰性且常可治疗。UNOS注册分析显示3年OS为66.7%，活体供肝移植优于尸体供肝移植（3年OS 74.1%对57.3%，p = 0.04）。23项研究的荟萃分析发现5年OS为49.4%，复发率为63.5%。患者选择仍是决定成功的关键因素。
4.2. CRLM的减瘤手术
尽管减瘤传统上不属于CRLM治疗范式，新兴数据提示部分患者可能获益。Mazzotta等比较根治性肝切除与减瘤性肝切除，OS无显著差异（3年OS：69%对64%；5年OS：47%对35%；p = 0.14），但减瘤组PFS显著缩短（p = 0.009）。ORCHESTRA试验是首个也是唯一完成的减瘤III期随机试验，在多器官mCRC中未显示OS获益（30对27.5个月；HR 0.88，p = 0.26），但纳入广泛多器官疾病患者限制了其对肝主导情境的适用性。EORTC CLOCC试验显示对不可切除肝局限性疾病在化疗基础上加用热消融在近10年随访中改善OS（HR 0.58，p = 0.01）。
4.3. 组织碎化术
组织碎化术是一种非侵入性、非热聚焦超声技术，通过受控声空化机械破坏组织。THERESA试验和#HOPE4LIVER研究显示技术成功率超过95%且安全性良好。553例患者的系统综述和荟萃分析确认了技术可行性和安全性，但长期肿瘤学结局和标准化疗效评估标准仍缺乏。其在CRLM管理中的作用仍处于研究阶段。
5. 讨论与未来方向
本综述贯穿的核心主题是追求完全疾病清除作为唯一可接受的治愈终点与长期生存可能依赖于通过序贯、多模式局部治疗实现并维持局部疾病控制之间的张力。转化全身治疗方案主要来源于为更广泛mCRC人群设计的试验，转化切除通常为次要或探索性终点。CAIRO5和OLIVIA是例外，均前瞻性地在初始不可切除CRLM中评估全身方案。可切除性缺乏普遍接受的定义，不同中心对同一疾病的分类可能不同。体积肥大与功能恢复之间的持续分离提示仅凭体积阈值可能不足以指导手术规划。HAI在不可切除情境中显示强转化率，PACHA-01提供了首个改善肝RFS的随机证据。TACE和SIRT的证据仍有限，随机试验未显示OS获益。SBRT已成为有用的肝脏定向方式。传统上CRLM通过二元框架看待——根治性R0切除或姑息全身治疗，但现代管理常依赖分期干预、重复肝切除、消融、区域治疗和全身治疗在多年内序贯进行。将肝主导CRLM重新概念化为可能适合迭代多模式管理的慢性疾病，而非必须治愈或降级为姑息化疗的疾病，可能是该领域的重要方向。
6. 结论
临界可切除、初始不可切除和永久不可切除CRLM的管理要求在多学科框架内进行个体化、生物学知情决策。治疗手段已显著扩展，但证据基础仍受限于缺乏CRLM特异性试验设计、可切除性定义不一致以及对许多关键决策依赖回顾性数据。该领域需要采用标准化可切除性标准、纳入现代全身方案和分子分型、并在肝主导疾病中测试迭代多模式策略的协作多中心试验。
