《Viruses》：The Pathogenesis of Atypical Clinical Presentations of Monkeypox Virus Infections
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猴痘病毒（MPXV）仍是持续存在的全球公共卫生问题。该病毒历史上与人畜共患感染（zoonotic infection）相关；2022年发生重大流行病学转变，即在多个既往无该病毒地方性流行的国家发现持续传播。虽然猴痘通常表现为特征性临床特征，但感染亦可导致涉及多
猴痘病毒（MPXV）仍是持续存在的全球公共卫生问题。该病毒历史上与人畜共患感染（zoonotic infection）相关；2022年发生重大流行病学转变，即在多个既往无该病毒地方性流行的国家发现持续传播。虽然猴痘通常表现为特征性临床特征，但感染亦可导致涉及多器官系统的少见临床表现谱。病毒播散程度和疾病严重程度似受宿主因素调节，如免疫状态、疫苗接种史、合并感染（co-infections）以及可能的病毒分支（viral clade）。尽管猴痘相关并发症不常见，但其可导致显著的发病率（morbidity）和死亡率（mortality）。此外，其潜在发病机制（pathogenesis）以及病毒分支可能发挥作用的程度仍未完全阐明。本综述总结了猴痘较少见的临床并发症，探讨了病毒发病机制的内在机制，并讨论了细胞培养（cell culture）和动物模型（animal models）可提供的见解。此外，研究人员强调可指导未来研究优先方向的知识空白（knowledge gaps）。
1. Introduction（引言）
猴痘病毒（MPXV）为人畜共患病毒，1958年首次从食蟹猴分离，1970年首次记录人感染；动物储存宿主未明，啮齿动物为主要候选，非人灵长类可能为中间宿主。2022年发生重大流行病学转变，多个既往无地方性流行国家出现持续传播，与密切身体和性接触有关，尤其男男性行为者（MSM）。Clade I包括Ia/Ib，主要在中非；Clade II包括IIa/IIb，曾在西非流行。IIb驱动2022国际暴发，严重性和病例病死率低于Clade I，但传播力可能更高；动物模型显示Clade I毒力最强，其次IIa、IIb。刚果（金）东部近期发现Clade Ib经性和非性接触持续传播。
2. Viral Life Cycle（病毒生命周期）
MPXV为有包膜双链DNA病毒，基因组约197 kb，砖形病毒粒子直径约200–250 nm。其以成熟病毒粒子（MVs）或胞外包膜病毒粒子（EVs）进入细胞，但无特异性进入受体。附着由A26（OPG153）、A27（OPG154）、D8（OPG120）、H3（OPG108）等介导；A26L/A30L（OPG156）结合层粘连蛋白，支持MVs内吞进入。A26与A25（OPG152）、A27、A17（OPG144）形成复合物。进入可经质膜融合或内吞，需进入融合复合物（EFC）。脱壳后在胞质病毒工厂复制，早期将粗面内质网（rER）重排为“迷你核”，后形成病毒工厂。装配产生胞内成熟病毒粒子（IMV）、胞内包膜病毒粒子（IEV）、细胞相关包膜病毒粒子（CEV）和胞外包膜病毒粒子（EEV）；CEV促进细胞间扩散，EEV释放。
3. Clinical Presentation（临床表现）
感染经皮肤、黏膜或体液包括呼吸道飞沫直接接触发生。潜伏期5–21天，常见发热、头痛、肌痛、疲劳和淋巴结肿大。症状后1–2天可出现皮肤、口腔或黏膜病变，持续5–7天结痂，痂脱后通常不再传染。皮疹特征因分支和传播途径而异：Clade I多单形，Clade II多多形，生殖器皮疹在IIb最常见。已有MPXV与水痘-带状疱疹病毒（VZV）共感染报道。全身症状约60–85%，呼吸症状约50%，头痛30%，口腔病变39%，腹泻5%，眼部表现6%。泌尿生殖、肺及免疫抑制者细菌/真菌肺炎可发生。病毒可能感染淋巴细胞并经血流播散至多器官，但机制未明。
4. Ophthalmic Disease（眼部疾病）
MPXV眼部感染可累及眼表和前节，表现为结膜炎、角膜炎、眼部病变和视力损害；最常见为眶周和眼眶皮疹。Meta分析显示结膜炎8.9%、角膜炎3.4%、眼部病变3%、视力损害4.3%。病毒可通过自体接种或病毒血症到达眼部。结膜炎可表现为溃疡、水疱/丘疹、滤泡反应、假膜或结膜下结节；溃疡性角膜炎可致角膜瘢痕和持续视力损害。眼睑和眶周可见水肿、脓疱/结节、睑缘炎、眶隔前蜂窝织炎，严重者眼睑皮肤坏死；巩膜外层炎和葡萄膜炎也有报道。Clade I眼部受累更频繁严重，晚期HIV者更易发生严重持续并发症。机制可能为眼睑病灶自体接种或区域扩散，病毒分支作用需类器官等研究。
5. Neurological Complications（神经系统并发症）
头痛和肌痛常见，但脑炎、癫痫、脑脊髓炎、昏迷和横贯性脊髓炎等也有报道。两例既往健康年轻男性在2022年暴发中出现脑脊髓炎，神经症状在全身症状后5–9天出现，提示急性期即可发生神经损伤。脑脊液（CSF）未检出MPXV DNA，提示免疫介导可能。外周可见Parsonage–Turner综合征（PTS）。机制可能包括嗅神经轴突运输、血行播散及感染单核/巨噬细胞跨血脑屏障。体外星形胶质细胞感染显示caspase-3活化、GFAP降解、炎症和焦亡，gasdermin B裂解需活病毒感染。人类神经类器官（hNOs）显示MPXV可感染神经祖细胞、神经元和星形胶质细胞，沿神经突起细胞间传播，引起神经突起珠样变和转录组改变。
6. Psychiatric and Post-Viral Complications（精神与病毒感染后并发症）
精神后遗症包括焦虑、抑郁、情绪低落、情绪不稳、痛苦和自杀，但多未用标准化精神量表评估，长期结局不清。污名可加重焦虑、抑郁和社会隔离，2022年IIb暴发主要影响MSM和LGBTQ+群体。多种病毒后综合征已有报道，MPXV恢复者可见慢性疼痛和泌尿功能障碍；PTS可在感染后数周至数月发生。Life After Mpox队列中，154名实验室确诊IIb成人中58%有至少一种持续身体并发症，13%有功能并发症，心理社会影响常见。长期数据仍限于少量IIb和MSM队列，是否形成独立病毒感染后综合征需前瞻性研究。
7. Cardiovascular Complications（心血管并发症）
心肌炎、心包炎和心肌心包炎是MPXV感染罕见心血管并发症。16国528例中仅2例心肌炎。病例系列中均为男性，年龄21–52岁，部分人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或使用HIV暴露前预防；心脏受累多早期，中位症状后5天，最常见胸痛，多数短期改善，无死亡。2022年两例既往健康男性出现心肌炎，表现为胸痛、呼吸困难、心肌损伤标志物升高，但超声心动图正常。机制未明，可能直接感染血管内皮细胞；Clade I气溶胶感染食蟹猴检测到MPXV DNA，而IIb非人灵长类挑战未见心脏并发症。体外研究显示H3L下调心脏发育基因并上调IL-1A诱导凋亡。炎症因子和细胞毒性T细胞也参与。病毒血症、病毒载量、感染途径及分支差异仍需研究。
8. Gastrointestinal Complications（胃肠道并发症）
胃肠道表现包括呕吐、腹泻、直肠痛、恶心、里急后重、直肠出血和腹痛，以及排便疼痛、直肠穿孔和直肠炎。综述显示厌食47%、呕吐12%、恶心10%、腹痛9%、腹泻5%，直肠炎11%、直肠/肛门痛25%、直肠出血12%。非洲研究中腹痛更常见，非非洲和成人队列下消化道症状负担较低，提示儿童和病毒分支可能有关。Clade I可能因毒力或组织嗜性差异导致更高胃肠症状；IIb暴发中直肠痛16.82%。机制可能为病毒感染直肠黏膜上皮、肠上皮细胞和杯状细胞，通过硫酸软骨素或硫酸肝素等受体与A29结合。非人灵长类鼻内挑战后多段胃肠道受累，提示血行播散。结肠类器官显示Clade I Zr-599滴度高于IIb，并失调锌稳态基因。直肠炎可能因接受性肛交直接接种，HIV共感染增加风险。
9. Hepatitis（肝炎）
2022年暴发中肝脏受累相对罕见，16国528例未报告肝炎。但6例免疫抑制死亡病例肝活检中50%有肝坏死。Clade I流行区刚果（金）近期病例中肝肿大7.9%；2003年美国34例中肝炎3%，部分合并丙型肝炎病毒（HCV）。2022年后病毒性肝炎病例报告少，多与HCV或乙型肝炎病毒（HBV）共感染有关。HCV共感染是否增加严重性不清，有报告提示HCV/MPXV病理和炎症反应较轻。感染途径可能影响肝脏感染：食蟹猴气溶胶感染Clade Ia后出现肝炎，肝细胞和Kupffer细胞感染并可分离病毒；而Clade IIb经眼内、直肠内和皮内感染未见肝炎。未来需研究共感染、感染途径和病毒因素对肝脏后遗症的影响。
10. Co-Infections with Mpox（猴痘合并感染）
合并感染涉及HIV、梅毒、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）、HBV和VZV，可复杂化诊断和管理，并可能影响严重程度，但对MPXV毒力贡献不明。神经并发症病例中约三分之一有合并感染，包括梅毒和HIV。HIV共感染与直肠炎风险增加相关。16国综述中29%入组者有非HIV性传播感染，梅毒最常见。HBV/HCV共感染也有报告，HCV是否增加严重性不清。VZV共感染在非洲儿童和青少年中报告，可干扰水疱/脓疱疹判读。免疫抑制者，尤其晚期HIV，细菌或真菌感染可进一步复杂化。总体而言，共感染可能促进炎症、器官损伤或严重程度，但特定病原体作用需进一步研究。
11. Conclusions and Future Directions（结论与未来方向）
猴痘仍对全球公共卫生构成持续威胁，病例激增和病毒进入新人群均可能发生。亟需更好理解MPXV发病机制和少见临床表现。2022年暴发揭示既往低估的传播机制，但传播途径在发病机制和相关并发症中的作用仍不清。需更多数据说明疫苗接种或既往感染如何降低并发症风险；小规模再感染队列提示病程较短且无住院或并发症，但样本有限。性别是否影响并发症风险也不明。地方性地区临床报告较少，2024年系统综述显示其女性比例高于非地方性地区研究。非人灵长类模型可模拟人类疾病，应进一步利用；RNA测序（RNA-seq）、蛋白质组学等技术应用于储存患者样本可提供见解。更深入理解有助于改善治疗和指导新疗法开发。这些优先方向与世界卫生组织（WHO）加强公共卫生紧急事件准备和响应的框架一致，强调协调、监测、社区保护、护理和对策五大核心策略。
