子宫内膜异位症与慢性疼痛综合征：应激机制的作用

《iScience》：Endometriosis and chronic pain syndrome: The role of stress mechanisms

　　

**摘要**

内异症患者报告的感知压力水平升高，这与疾病的严重程度和疼痛强度相关，形成了一个恶性循环，持续促进内异症炎症、慢性疼痛综合征和病理性应激反应的循环。应激和慢性疼痛构成了一个整合的生物-心理-社会系统，其中神经内分泌失调、中枢敏化、神经炎症、大规模网络重组和适应性不良的威胁学习相互强化。性别差异、发育经历和韧性因素调节着这一相互作用。内异症相关的慢性疼痛是外周炎症和中枢神经系统可塑性渐进整合的结果。因此，基于机制的内异症相关疼痛治疗策略应同时针对外周驱动因素和中枢放大过程。尚需进一步研究以更好地理解慢性应激是否是内异症发病的贡献因素，以及是否存在在内异症完全确立之前改变这一风险因素的机会。

**图形摘要**

**引言**

内异症是一种由子宫外存在子宫内膜样组织引起的疾病。该病通常伴有盆腔疼痛、不孕症以及自身免疫、慢性炎症和心理情绪障碍风险增加。其患病率尚不明确，因为诊断复杂且缺乏有效的筛查方法，但估计影响约5%–10%的成年女性。由于需要雌激素支持以维持细胞增殖和炎症活动，内异症的发病率涵盖整个生殖年龄，从初潮到绝经。

慢性疼痛，尤其是弥漫性盆腔定位的内脏疼痛，是内异症的标志性特征，占该疾病负担的很大比例。疼痛可以是周期性的，在月经期间加重，也可以是非周期性的，对个人健康和生活质量以及职业表现产生巨大影响。最常见的疼痛症状表现为痛经、深部性交痛、非周期性盆腔痛、排尿痛和排便痛。采用镇痛药和激素治疗等保守方法治疗内异症疼痛是标准治疗手段，但多达三分之一的患者对这类治疗反应不佳，最终需要手术。药物治疗无法缓解的严重疼痛是手术切除病灶的主要原因，而手术是一种有创操作，存在并发症风险，且缓解效果仍然有限。

了解诱导、维持和强化内异症相关疼痛的机制对于开辟新的治疗策略和克服治疗失败至关重要。能够调节内异症疼痛的因素之一是慢性应激。动物模型的证据表明，持续的应激反应可以促进内异症病灶生长和炎症，而人类研究则记录到内异症增加了慢性应激的主观症状和客观生理指标。因此，与基因组、环境、行为或生活方式因素可能单向影响内异症自然史不同，慢性应激和内异症相互强化。内异症患者报告的感知压力、焦虑和抑郁水平高于健康女性。应激强度与疾病严重程度、疼痛强度和情绪调节相关，形成了恶性循环，持续促进内异症炎症、慢性疼痛综合征和病理性应激反应的循环（图1）。

**图1 内异症、慢性疼痛和慢性应激之间的多向联系**

虽然某些生物、环境和生活方式因素可能单向影响内异症的自然史，但持续的疼痛状态可能诱导疼痛敏化并导致慢性应激，而疾病的心理负担又加重了应激。慢性应激强化中枢疼痛敏化，并可能通过自主神经失衡刺激内异症病灶。

本叙述性综述旨在评估将内异症与慢性疼痛和应激联系起来的现有证据，以及可能促成这种关系的因素和机制。为此，我们在PubMed和Scopus数据库上进行了全面的文献检索，将"endometriosis"、"pain"和"stress"等术语组合使用，并通过手动检索参考文献列表予以补充。

**内异症、慢性疼痛和应激**

与症状性内异症共存意味着每天面临忍受和适应频繁、有时令人残废的疼痛的挑战。这种痛苦常常独自承受，为了避免抱怨而尽量维持正常生活。身体疼痛本身就是一个重要的应激源，加上孤独感和无助感，可能会放大和延长应激反应。此外，盆腔疼痛导致性功能障碍和缺勤，该病常与女性不孕相关，这引发家庭要求和害怕令人失望的社会期望。

对于内异症患者来说，月经疼痛不仅是因为孕激素撤退、蜕膜化子宫内膜中前列腺素产生增加和子宫过度收缩，如原发性痛经那样发生。异位病灶的炎症反应和微出血进一步加剧了月经疼痛，导致膀胱和肠道病灶分别引起的排尿痛和排便痛。内异症常与子宫腺肌症同时存在，这是内异症患者严重痛经的另一个机制。不出所料，内异症增加了月经困扰程度，如通过包含25个条目的月经困扰问卷（MDQ）测量的，该问卷显示高水平疼痛与胃肠道功能紊乱、睡眠、性活动、认知和注意力受损相关。

尽管伴随内异症的高应激水平并非完全由疼痛触发，但采用不同方法的研究显示疼痛强度与应激量表和生物标志物之间存在明确的相关性。在两项深部内异症女性研究中，感知压力量表与疼痛评分呈正相关。应激水平还与血清皮质醇水平呈正相关，与副交感神经张力呈负相关，后者通过迷走介导的心率变异性来评估。静息脑电图振荡振幅的分析显示，内异症女性的delta和beta频率增加，这可能提示大脑胆碱能张力改变。一项前瞻性研究评估了连续7天月经前后每天5次的应激和疼痛评分，结果显示疼痛和感知应激之间存在明确的相关性。

内异症、慢性疼痛和慢性应激之间的多向影响涉及多种机制，将在下文进一步讨论。这些机制包括由内异症病灶引起的炎症反应成为全身性的并重塑疼痛敏感性，以及应激反应通路的破坏和自主神经失衡，后者放大了促炎环境并维持了恶性循环（图1）。

**内异症与慢性疼痛**

**机制**

在内异症中，疼痛严重程度与病灶大小或疾病分期并不一致地相关。这种差异表明，症状强度并非仅由解剖负荷驱动，而是由疼痛处理底层的神经生物学改变所驱动。虽然手术在许多情况下可以缓解疼痛，但症状可能在病灶切除后仍然存在。此外，疼痛通常在术后12个月内复发，即使没有可检测到的病灶再生。这些发现表明持续的外周和中枢敏化机制的参与。伴随症状如膀胱过度活动综合征和肠易激综合征的频繁共病，进一步支持了多因素病理生理学，其中改变的伤害感受器处理，而非单独的异位子宫内膜组织，发挥核心作用（图2）。

**图2 内异症引起的疼痛产生和慢性化机制**

在外周水平上，内异症以慢性炎症微环境为特征。逆行月经是病理发生机制中最广泛接受的理论，导致活的子宫内膜碎片回流到腹腔。在这种异位环境中，受损的免疫清除促进其存活和种植，引发持续的炎症反应，其特征是增强的免疫激活和促炎信号传导。内异症病灶和腹水中含有升高的促炎细胞因子和介质，包括白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α和前列腺素。这些介质通过直接刺激和外周伤害感受器敏化来促成疼痛。特别是，IL-1β已被证明通过增加子宫内膜基质细胞中脑源性神经营养因子（BDNF）的表达来加重炎症和疼痛。腹水中IL-6和IL-8水平升高进一步促进细胞增殖、血管生成和促炎状态的维持。

巨噬细胞是这种炎症微环境的核心，尽管它们对内异症的贡献不能简化为均一的促炎表型。内异症女性的腹水巨噬细胞表现出核因子κB（NF-κB）信号转导的增强激活，导致TNF-α、IL-1β、IL-6、血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子β（TGF-β）的产生增加。这些炎症、血管生成和促纤维化介质的持续释放促进病灶存活并促成邻近感觉纤维的敏化。然而，实验证据表明，巨噬细胞活性强烈取决于细胞来源、定位和疾病诱导的转录状态。病灶内巨噬细胞可能来源于原位子宫内膜、浸润性大型腹水巨噬细胞（LpMs）或在病灶内分化的循环单核细胞。选择性耗竭实验显示，胚胎来源的巨噬细胞促进病灶生长，而单核细胞来源的LpMs减少了形成的病灶数量，表明近期募集的单核细胞来源LpM可能发挥抗内异症或保护功能。内异症还通过促进单核细胞募集、通过中间巨噬细胞状态的差异化、补充驻留LpM和胚胎来源TIM4阳性LpM的丧失来逐步重塑腹水巨噬细胞区室。单细胞转录组分析鉴定出多个共享小LpM特征且共享大型LpM特征的过渡群体，并用尼可沙胺进行药物治疗部分正常化了这些疾病相关的动态，保留了胚胎来源的驻留巨噬细胞，并恢复了巨噬细胞和B细胞之间中断的通讯。更近期的单细胞研究进一步区分了两种病灶内促疾病表型：一种表达Folr2、Mrc1、Gas6和Ccl8的肿瘤相关巨噬细胞样群体，具有促血管生成和促纤维化活性；另一种以Mmp12、Cd9、Spp1和Trem2为特征的瘢痕相关巨噬细胞样群体，与细胞外基质重塑和纤维化相关。相反，在腹腔中鉴定出一种潜在的促解决、脂质相关单核细胞来源LpM群体，表达Apoe、Saa3和Pid1；相应地，给予ApoE模拟物减少了实验性内异症中的病灶大小和纤维化。除了支持病灶生长和重塑外，巨噬细胞直接参与疼痛产生。巨噬细胞耗竭减轻了小鼠内异症中的自发性疼痛相关行为以及局部和牵涉性机械超敏。疾病修饰的巨噬细胞显示胰岛素样生长因子1（IGF-1）产生增加，这在受影响女性的腹水中也升高，并与报告的疼痛强度呈正相关。巨噬细胞来源的IGF-1促进背根神经节（DRG）神经突发芽和增加感觉神经元的伤害感受器介质表达，包括SCN9A、SCN11A和TAC1，而药理学抑制IGF-1R减少了内异症相关的痛觉超敏。总之，这些发现表明巨噬细胞构成了高度异质的神经免疫区室，其中特定群体促进炎症、血管生成、纤维化、神经支配和伤害感受器敏化，而其他群体可能限制病灶建立或促进疾病解决。因此，治疗策略应旨在选择性消除或重新编程促疾病巨噬细胞，同时保留或增强保护性和促解决亚群（图2）。

最近的实验证据进一步表明，外周神经免疫相互作用超越了经典免疫细胞激活。免疫细胞和神经纤维在病灶中的密切解剖关系建立了维持外周敏化的双向神经免疫相互作用。外周胶质细胞如施万细胞已被证明是炎症性伤害感受器信号的主动调节者。在内异症实验模型中，循环的补体成分C5a水平升高激活了外周神经内施万细胞表达的C5a受体1（C5aR1）。这种激活触发了核苷酸结合域和白介素富集重复序列蛋白1（NLRP1）炎症小体通路，导致caspase-1依赖的IL-1β释放，促进巨噬细胞向周围神经干的募集并放大局部神经炎症。募集的巨噬细胞产生氧化应激激活瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通道，建立了维持神经炎症信号和广泛疼痛超敏的前馈机制。这些发现突出了施万细胞作为一个关键中介者的先前被低估的作用，将免疫激活、补体信号和伤害感受器敏化联系起来在内异症相关疼痛中。

肥大细胞也增加，特别是在深部浸润性内异症中。除了它们在过敏反应中的经典作用外，肥大细胞释放组胺、类胰蛋白酶、前列腺素、5-羟色胺和多种细胞因子，可以直接敏化初级伤害感受器神经元。在其他组织中，包括颈动脉体，炎症或缺氧引起的细胞外酸化已被证明增加感觉神经元中酸感受离子通道（ASICs）的表达。

NF-κB，B细胞激活κ轻链增强子；IL，白介素；TNF，肿瘤坏死因子；NLRP1，核苷酸结合域和白介素富集重复序列蛋白1；C5aR1，补体成分C5a受体1；TRPA1，瞬时受体电位锚蛋白1；NGF，神经生长因子；BDNF，脑源性神经营养因子；NT-3，神经营养因子3；TXA2，血栓素A2。

尽管关于子宫内膜异位症的直接证据仍然有限，但跨组织的外推研究表明，子宫内膜异位病灶内由炎症、缺氧和组织代谢改变所产生的酸性微环境，可能同样增强酸性敏感离子通道（ASIC）的表达或活性，从而促使盆腔和内脏伤害感受器出现化学感觉过敏。除炎症放大作用外，子宫内膜异位病灶还以神经血管新生增强为特征（图2）。考虑到子宫内膜异位症相关疼痛的慢性与内脏性质，大多数子宫内膜神经纤维被描述为无髓鞘C纤维，尽管有髓鞘Aδ纤维也可能有所贡献。已在子宫内膜异位病灶内或周围不同病变类型的神经纤维中检测到多种神经元标记物，包括蛋白基因产物9.5、P物质、降钙素基因相关肽和酪氨酸羟化酶。综合来看，证据支持患有子宫内膜异位症女性的异位子宫内膜和原位子宫内膜均存在神经支配增强的现象。

神经营养因子，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子3（NT-3）和NT-4/5，是神经芽生和神经肥大的关键介导物。在子宫内膜异位症患者中，腹水中检测到NGF水平升高，而子宫内膜异位病灶本身表达BDNF和NT-4/5。此外，有报道指出受影响女性血浆中BDNF水平升高，而NGF或NT-4/5水平则无升高。这些区室特异性模式可能反映了神经营养因子产生部位、局部组织滞留、释放动力学和全身清除之间的差异。因此，NGF和NT-4/5可能主要作为旁分泌介导物在腹膜和病灶微环境中发挥作用，而循环中的BDNF则可能还具有作为疾病相关神经炎症全身性生物标志物的潜力。重要的是，实验模型表明NGF敲降可抑制子宫内膜异位病灶生长、减少神经纤维密度并缓解痛觉过敏，凸显了其在病灶相关神经生成和疼痛维持中的核心作用。

除了促进神经元生长的作用外，NGF还直接促使伤害感受器敏化。它降低了特定伤害感受器的激活阈值，并增强了小直径感觉神经元中促痛神经肽的释放，从而促进痛觉过敏。瞬时受体电位香草酸亚家族成员1（TRPV1）通道是多种伤害性刺激的感受器，据报道在伴随痛经和慢性盆腔痛的子宫内膜异位症和腺肌症病灶中过表达。TRPV1的敏化可能通过TrkA受体激活进一步增强NGF的放大作用，从而上调TRPV1的表达。雌激素也被认为能够增强感觉神经元中TRPV1的表达，提示炎症和激素信号通路在疼痛放大中存在汇聚。

广泛病变来源的分子可驱动神经生成和周围敏化。与子宫内膜异位组织的营养神经特征一致，生长相关蛋白43（GAP43）——神经芽生和神经突生长的标记物——已在子宫内膜异位病灶中被鉴定。

除经典神经营养因子外，其他介导物也可能发挥营养神经活性。例如，血栓素A2（TXA2）已被证明能促进皮层神经元神经突生长。这一发现对子宫内膜异位症尤为相关，因为子宫内膜异位基质细胞分泌TXA2，且其他证据表明TXA2可在背根神经节来源的神经元中作为神经营养因子发挥作用。这些发现进一步支持了子宫内膜异位病灶主动促进神经生成和神经重塑的观点，为持续性伤害感受器输入提供了结构基础。

激素调节进一步放大炎症和伤害感受器通路。子宫内膜异位症是一种依赖雌激素的疾病，雌二醇可在特定情境下调节局部炎症信号传导。具体而言，雌二醇和2,3,7,8-四氯二苯对二噁英（TCDD）单独给药时，据报道均可抑制趋化因子信号传导和NF-κB活化。相反，两者联合暴露则增强了趋化因子通路活化并增加NF-κB信号，提示雌激素与环境信号在促进炎症方面存在协同作用。雌激素还可能与TNF-α协同作用增加IL-8表达，从而维持腹膜炎症。此外，雌激素通过G蛋白偶联雌激素受体介导的肥大细胞激活，有助于神经炎症和病灶进展。这种内分泌-免疫相互作用放大了周围伤害感受器信号，并强化了慢性化。

氧化应激是连接炎症与疼痛的另一种机制。据报道，子宫内膜异位症患者的腹水和异位病灶中铁和铁蛋白水平升高。铁过载促进活性氧生成并激活NF-κB通路，进一步增加促炎细胞因子的产生。病灶内反复微出血可能导致铁蓄积和氧化损伤，从而持续促进炎症并间接维持伤害感受器活化。

持续的外周伤害感受器输入可随时间推移在中枢神经系统内诱导出适应不良的塑性改变。持续性传入信号增强了脊髓后角神经元的兴奋性并破坏了抑制性通路。中枢敏化的特征包括痛觉过敏、触痛和超出原始损伤部位范围的疼痛反应放大。临床数据表明，子宫内膜异位症女性中中枢敏化特征的高患病率，约有一半患者根据已验证的评估工具符合诊断标准。中枢敏化可能解释了病灶切除后疼痛的持续存在，以及肠易激综合征和纤维肌痛等其他中枢敏感性综合征的频繁共存。重要的是，从炎症性伤害感受到中枢介导的痛觉塑性的转变并不排除持续的外周输入；相反，它反映了维持症状的主要机制的转变。在此背景下，子宫内膜异位症的慢性疼痛被认为是外周炎症、神经血管新生、免疫失调、激素放大、氧化应激和中枢神经系统塑性逐步整合的结果。这一多层次模型强调了需要针对外周驱动因素和中枢放大过程制定基于机制的治疗策略。

**临床意义**

对子宫内膜异位症相关疼痛作为外周伤害感受器驱动因素、神经免疫机制和中枢神经系统塑性之间复杂相互作用的日益深入理解，具有重要的临床意义。传统上，子宫内膜异位症的疼痛被认为是病灶存在和范围的直接结果。然而，不断积累的证据表明，疼痛严重程度常常与解剖学疾病负担不一致，挑战了单纯以病灶为中心的症状解读方式。

最相关的临床后果之一是疾病分期与疼痛强度之间的有限相关性。仅有轻微病灶的女性可能经历严重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛或非周期性疼痛，而其他疾病广泛的患者可能相对无症状。这种差异表明，外周敏化、神经血管新生和中枢疼痛放大等因素对症状表现有重大贡献。因此，仅凭病灶负担不足以全面评估疾病影响。

对慢性疼痛机制的认识也对诊断评估具有重要意义。疼痛不应再被视为病灶活动的简单指标，而应被视为需要全面刻画的多维症状。临床评估应包括疼痛强度，还应包括疼痛持续时间、时间模式、分布、相关症状和功能受损程度。应特别关注提示中枢敏化的特征，包括广泛性疼痛、高敏感性、疲劳、睡眠障碍以及相对于客观检查发现而言症状严重程度不相称。

对中枢敏化和痛觉塑性的认识还为理解为何疼痛可能在看似成功的治疗后持续或复发提供了框架。疼痛持续不一定反映病灶持续进展或治疗失败。相反，慢性伤害感受器输入可能诱导出持久而长期的神经可塑性改变，独立于活动性疾病而维持疼痛。这一概念可能有助于解释为何部分患者在明显的激素抑制充分或可见病灶完全切除后仍持续经历症状。

因此，疼痛表型分析的概念作为一种潜在有价值的方法在子宫内膜异位症管理中应运而生。而非将所有疼痛视为同质的症状，患者可根据伤害感受性、神经病性痛和痛觉塑性的相对贡献进行表征。提示中枢敏化的特征包括广泛性疼痛分布、与疾病范围不相称的疼痛、对非盆腔刺激的高敏感性、疲劳、睡眠障碍以及其他慢性疼痛疾病的共存。识别这些特征可能有助于临床医生选择更个体化的治疗策略，并改善对治疗结果的预期。

另一个重要意义涉及疼痛共病的高患病率。子宫内膜异位症女性常表现为重叠的疾病，包括肠易激综合征、膀胱疼痛综合征、外阴疼痛症、纤维肌痛、偏头痛和颞下颌关节紊乱。这些疾病日益被认为是更广泛的慢性重叠疼痛症状谱系的一部分，具有共享的神经生物学机制。它们的存在可能对症状严重程度和治疗抵抗有重大贡献。因此，对慢性盆腔痛患者的评估应超出生殖道范围，包括对盆外症状和共病疼痛疾病的系统评估。

除躯体症状外，慢性疼痛对生活质素产生深远影响。子宫内膜异位症女性通常经历日常活动受限、工作效率降低、性健康受损和社会活动受限。心理困扰，包括焦虑、抑郁症状和疼痛灾难化，也高度普遍。神经影像显示除伤害感受器外，还涉及情绪、认知和奖赏相关的脑区发生改变。这些表现不再被视为孤立的共病，而是越来越被视为慢性疼痛体验的组成部分，反映了生物学、心理和社会健康决定因素之间的双向相互作用。

综合来看，这些观察支持将子宫内膜异位症更广泛地概念化为一种慢性炎症疾病和慢性疼痛疾病。这种观点强调了以患者为中心的评估策略的重要性，这些策略能够捕捉症状的多维性质及其对功能和幸福感的影响。

**慢性疼痛与压力机制**

压力与慢性疼痛疾病共享重叠的生物学、心理学和社会机制。尽管急性疼痛和急性压力具有适应性和保护性作用，但其持续存在会产生适应不良的神经生物学和行为改变，损害健康和生活质量。越来越多的证据表明，压力与慢性疼痛在一个相互强化的系统中运作，被概念化为一个自我维持的恶性循环。在此框架下，压力既是疼痛慢性化的危险因素，也是持续性疼痛的后果，而共享的易感特征如焦虑敏感性和灾难化放大了这种相互作用（图3）。在生理条件下，压力和疼痛反应通过适应性稳态促进适应，使有机体能够通过变化维持稳定。然而，应激系统的反复激活导致适应负荷，其特征是累积的神经内分泌和神经失调。

**图3 慢性疼痛与慢性压力相互影响所涉及的机制**

慢性疼痛导致参与疼痛感知和记忆的脑区重塑，这扰乱了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的压力反应，而慢性压力综合征进一步放大了慢性疼痛的机制。慢性疼痛持续激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统，而持续的压力暴露破坏了皮质醇的反馈调节。在慢性疼痛患者中，HPA轴功能障碍表现为基础皮质醇动力学改变和海马结构变化，支持了基于压力的疼痛慢性化模型（图3）。然而，这些机制主要来源于其他非子宫内膜异位症相关的慢性疼痛和压力相关疾病研究；因此，其对子宫内膜异位症相关疼痛的相关性目前应被视为一种外推，因为针对这些特定神经生物学改变的直接证据仍然有限。

重要的是，HPA轴功能在不同个体间并不均匀。性别差异显著调节应激反应性、免疫信号传导和学习。雌激素和孕激素调节杏仁核兴奋性和消退学习，促成了疼痛易感性的性别差异，以及女性中雌二醇水平高低不同阶段的变异性。这些生物学差异可能部分解释了女性中慢性疼痛疾病的较高患病率，并强调了在压力-疼痛相互作用中将性别作为关键生物学变量来考虑的必要性。

发育编程进一步塑造易感性。早期生命逆境重新校准HPA轴，敏化杏仁核回路并改变免疫设定点，增加日后罹患慢性疼痛的易感性。纵向数据显示，童年逆境预示成年后广泛性慢性疼痛。此类发现提示，与压力相关的神经生物学嵌入可能创造对伤害感受性和威胁相关刺激的持久敏感性（图3）。

新兴证据还表明，压力诱导表观遗传修饰，影响糖皮质激素受体表达和炎症信号传导，可能产生疼痛易感性的长期改变。慢性疼痛和压力通路汇聚于大规模脑网络，诱导杏仁核、海马和前额叶皮层发生结构和功能改变。持续性疼痛与海马功能障碍和皮质边缘回路内的连接性改变相关。

慢性疼痛不仅与区域性脑改变相关，还与大规模网络重组相关。显著性网络的过度活跃增加了对伤害感受器输入作为生物学相关或威胁的优先化处理，而默认模式网络的持续参与促进了关于疼痛的自我参照反刍。同时，执行控制网络功能的降低损害了对疼痛反应的认知调节。压力通过进一步增强显著性网络的主导地位加剧了这种不平衡，从而将注意力偏向威胁并放大疼痛感知。

中枢敏化是连接压力与慢性疼痛的关键机制。中枢伤害感受器回路的兴奋性增高，独立于持续的外周输入而放大疼痛传导。

临床证据表明，中枢敏化是慢性广泛性疼痛病症（如纤维肌痛、骨关节炎、类风湿关节炎、脊柱疼痛、偏头痛或胃肠道疾病）的核心病理生理过程。慢性应激可通过脊髓神经炎症机制直接促进痛觉过敏和触觉敏感性增强。这些观察结果表明，应激诱发的痛觉过敏和痛觉超敏可能在慢性疼痛病症的发作和持续中发挥重要作用，突显了应激应答通路与疼痛放大的中枢机制之间的生物学趋同性。神经免疫相互作用进一步维持了这一循环（图3）。心理应激调节免疫功能，慢性疼痛病症中已观察到细胞因子谱的改变。

除生理过程外，疼痛和应激的体验还涉及复杂的认知和行为过程，运用多种学习机制塑造我们对这些刺激的反应。疼痛作为一种情感显著的威胁，会激活参与恐惧条件反射的杏仁核-前额叶回路。消退和再固着过程的障碍可维持不良的威胁记忆。疼痛相关恐惧对致残的预测作用强于疼痛强度，荟萃分析数据证实了其在功能障碍中的核心作用。应激使学习偏向习惯性和威胁驱动的反应，损害安全学习，并改变记忆动态，强化持续回避行为。认知行为疗法和暴露疗法可能恢复消退学习并减少威胁放大。这些保护性机制表明，应激-疼痛循环是可以调节的。

应激与慢性疼痛构成了一个整合的生物心理社会系统，其中神经内分泌失调、中枢敏化、神经炎症、大规模网络重组和不良威胁学习相互强化。性别差异、发育经历和韧性因素调节着这一相互作用。通过这一多维框架来构想慢性疼痛，既能推进机制层面的理解，也有助于开发旨在阻断疼痛慢性化的转化干预策略。

临床意义

鉴于慢性应激有助于强化和维持子宫内膜异位症相关疼痛的生物学合理性，多项临床研究探讨了减压疗法对子宫内膜异位症患者疼痛严重程度的影响。这些干预措施包括认知行为疗法、环境丰富化、音乐疗法和正念基础干预。在子宫内膜囊肿手术中使用音乐疗法对术后疼痛评分无影响。为期12周的环境丰富化加教育干预在降低焦虑评分和感知应激方面优于单纯教育，但对疼痛评分无益处。正念基础干预降低了子宫内膜异位症相关疼痛，提高了迷走神经介导的心率变异性并改善活力，而认知行为疗法则使子宫内膜异位症女性痛经和慢性盆腔疼痛评分下降。这些异质性结果可能反映了干预时长、时机、强度和靶向治疗目标的差异。特别是，手术围期急性干预如音乐疗法可能不足以改变已建立的疼痛加工机制，而单纯降低心理应激可能并不必然逆转持续的周围伤害性感受输入或中枢敏化。更具结构化和持续性的干预措施，如认知行为疗法和正念，可能同时影响应激调节和疼痛相关的认知情感加工，从而对疼痛严重程度产生更广泛的影响。

应激与子宫内膜异位症

采用不同方法并涵盖多个群体的流行病学研究一致表明，慢性应激增加了子宫内膜异位症的风险和严重程度。一项回顾性病例对照研究发现，子宫内膜异位症与童年虐待史（包括性虐待、情感虐待和情感忽视）显著相关。一项基于人群的队列研究显示，有亲密伴侣暴力经历史的女性患子宫内膜异位症的风险增加。另一项研究发现，战争暴露会加剧子宫内膜异位症症状。这些流行病学关联并不能证明因果关系，但提出了一个假说：反复暴露于严重应激源可触发一种病理过程，引发以自主神经和免疫输入改变为特征的慢性应激反应，最终加重子宫内膜异位病灶的增殖和炎症环境（图4）。

图4 慢性应激与子宫内膜异位症风险、严重程度及症状学之间的假定机制
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增强的肾上腺素输入、肥大细胞浸润和血管生成可由慢性应激促进并有助于子宫内膜异位症的进展。

从实验室到临床

对子宫内膜异位症、慢性疼痛和应激之间生物学机制联系的日益深入理解，已深刻重塑了理解和诊疗这一疾病的概念框架。传统上，疼痛被视为病灶负荷和解剖结构扭曲的直接后果，而心理应激在很大程度上被视为慢性症状的次要后果。然而，不断积累的实验和临床证据表明，慢性疼痛和应激通过复杂的神经免疫、内分泌和中枢神经系统相互作用在生物学上紧密交织。它们并非平行现象，而是建立了一个相互馈送的正反馈回路：持续的伤害性感受输入激活应激应答通路，而慢性应激放大周围炎症、中枢敏化和疼痛感知。这一范式支持从基于病灶的模型向以系统性、机制为导向的方式将子宫内膜异位症视为一种慢性疼痛综合征的转变。

这些发现带来的最重要的转化医学进展之一是认识到子宫内膜异位症女性代表着生物学上异质的疼痛表型。周围炎症、神经免疫激活、中枢敏化和应激相关神经可塑性的相对贡献在个体之间存在显著差异，这可能解释了症状严重程度、生活质量损害和治疗反应的明显异质性。因此，临床评估正逐步超越对疾病的解剖学表征，转而纳入对疼痛加工、应激暴露、社会心理易感性、睡眠质量、疲劳和功能障碍的多维评估。这种整合方法承认，子宫内膜异位症的临床表现不仅反映病灶活动，还反映生物、心理和环境因素之间的动态相互作用。

中枢敏化的日益认识为从基础科学成功转化为临床实践提供了最清晰的范例之一。实验观察中证明的疼痛加工通路内长期可塑性改变，已由临床研究所证实，后者报告了广泛性痛觉过敏、疼痛阈值降低，以及在持续性子宫内膜异位症相关疼痛女性（尤其是疼痛对传统激素治疗反应差者）中中枢敏化的高发生率。将经验证的评估工具（包括中枢敏化量表）与患者报告结局测量和定量感觉测试相结合，可能有助于识别疼痛慢性化和持续残疾风险较高的患者。同样，系统评估应激相关症状可能有助于识别神经内分泌和自主通路失调对症状持续贡献较大的女性。

转化医学研究的进展也激发了寻找反映应激与疼痛之间生物学相互作用客观生物标志物的努力。候选生物标志物包括皮质醇动态的改变、炎症细胞因子、神经营养因子（如NGF和BDNF）、自主神经系统活动以及皮层边缘连通性改变的神经影像特征。尽管这些标志物尚未达到常规临床应用，但它们共同展示了未来基于机制的工具的潜力，能够识别生物学上不同的患者亚组并预测治疗反应性。

总之，这些进展支持对子宫内膜异位症临床管理的根本性转变。当代证据倡导一种综合方法，不仅针对盆腔病灶，还考虑周围炎症、神经免疫激活、中枢神经系统可塑性和慢性应激之间的相互交互作用。将这些生物学维度纳入临床决策，可能有助于更早识别疼痛慢性化风险患者，改善患者分层，并推动个体化治疗策略。最终，将机制发现转化为临床实践为干预措施提供了概念基础，其目标不仅在于控制症状，还在于预防从反复发生的伤害性疼痛向慢性疼痛综合征的进展。

预防子宫内膜异位症疼痛和应激进展的策略

认识到子宫内膜异位症相关疼痛可能从以伤害性机制为主演变为更复杂的中枢敏化和伤害感受性疼痛状态，凸显了旨在限制疼痛慢性化的预防策略的重要性。当代方法越来越多地强调早期干预，以减少持续的伤害性输入、减轻不良神经可塑性改变并维持身体和心理功能，而非仅专注于已确立的慢性疼痛治疗。

二级预防最重要的机会之一是减少诊断延迟。尽管对该疾病的认识不断增加，许多女性在获得明确诊断前仍会经历数年的症状。在此期间，反复暴露于炎症和伤害性刺激可能促进周围和中枢敏化的发展。因此，更早识别症状并及时启动适当管理可能减少疼痛慢性化的可能性并改善长期结局。

有效控制周围疼痛发生源是另一项关键的预防策略。能够抑制周期性病灶活动并减少炎症的激素疗法可减少持续的伤害性输入并限制敏化过程。同样，在适当指征下，手术治疗有助于减少周围疼痛来源。重要的是，这些干预措施的目标不仅限于症状缓解，还包括预防疼痛加工通路的长期改变。

识别疼痛持续风险增加的患者可进一步提高预防性护理。疼痛持续时间较长、疼痛分布广泛、睡眠障碍、心理痛苦以及中枢敏化证据等特征均与较差结局相关，可能标志着对疼痛慢性化的易感性增加。早期识别这些因素有助于在持续性神经可塑性改变形成之前进行针对性干预。

应激是慢性疼痛进展中的关键组成部分。慢性应激可能放大疼痛感知，而持续疼痛本身也是显著的应激源，形成能够持续症状严重程度和功能障碍的双向关系。因此，应对应激相关因素可能构成旨在中断这一自我强化循环的预防策略的重要组成部分。

在此背景下，多学科干预可能带来超越症状管理的益处。体育活动、盆底康复、认知行为干预、疼痛神经科学教育以及促进睡眠质量和心理健康的策略，可能有助于维持适应性疼痛调节机制并降低慢性残疾风险。尽管有关其预防效果的证据仍有限，但这些方法正越来越多地被纳入综合护理模式。

未来的努力应专注于通过整合临床、分子和社会心理标志物来识别疼痛慢性化风险最高的个体。这种风险分层策略可能使针对慢性疼痛生物学和社会心理决定因素的个体化预防方法成为可能。最终，子宫内膜异位症管理的目标应超越治疗已确立的症状，扩展至在持续性神经可塑性改变变得根深蒂固之前预防疼痛和应激的进展。

结论与未来方向

子宫内膜异位症及其相关慢性疼痛综合征由一种病理性慢性应激反应驱动，该反应通过周围和中枢神经机制加剧疼痛感知。这些机制是多向量的，并受激素、神经发育和表观遗传因素调节。证据表明，子宫内膜异位症中的慢性疼痛不仅仅是症状，不仅仅是损害日常活动并削弱整体福祉的不适体验，它也是一种致病刺激，诱发慢性应激并因此加重疾病进程。因此，应将对子宫内膜异位症相关疼痛的早期治疗作为常规，以防止疼痛、应激和子宫内膜异位症进展所形成的完整恶性循环形成。

尽管如本文所述取得了显著进展，但仍有必要进一步研究，以更好地了解慢性应激是否是子宫内膜异位症发病的促成原因，以及是否有机会在子宫内膜异位症完全确立之前改变这一危险因素。开发治疗策略（包括药物和行为方面的），以中断子宫内膜异位症女性的疼痛敏化和慢性应激循环，是未来数年的另一研究优先事项。

致谢

作者未收到任何与本研究的科研、撰写和/或发表相关的资金支持。

利益声明

作者无利益冲突。