亚太地区关于1型神经纤维瘤病管理的共识建议

《iScience》：Consensus recommendations for neurofibromatosis type 1 management in Asia Pacific

　　亮点
•亚太地区关于NF1管理的多国德尔菲共识
•提供针对该地区的诊断和监测具体建议
•强调多学科和适应资源情况的临床护理方法
•支持不同医疗系统中的标准化决策

摘要
神经纤维瘤病1型（NF1）是一种复杂的多系统疾病，需要协调一致的多学科护理。本研究旨在为亚太地区的NF1管理制定共识建议。通过两轮调查和一次虚拟会议，与来自九个国家的专家进行了改进的德尔菲过程。共有141条陈述使用9点李克特量表进行评估，共识阈值为75%。在诊断、基因检测、监测和管理等关键领域达成了共识。专家强调了多学科护理、风险适应的监测以及将遗传咨询和影像学整合到临床实践中的重要性。这些发现为不同医疗系统中的一致和实用的NF1管理提供了区域相关的指导。

引言
神经纤维瘤病1型（NF1），也称为冯·雷克林豪森病，是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是皮肤以及中枢和周围神经系统出现肿瘤。据估计，NF1的发病率约为每2,500至3,000例新生儿中有1例，而全球患病率约为每3,000至7,000例中有1例。由于NF1表现的广泛变异性、研究人群的差异以及用于识别病例的方法的不同，获取准确的患病率数据具有挑战性。此外，成年后观察到的较低患病率可能归因于NF1患者的较高死亡率以及成年患者的漏报。NF1的临床特征包括咖啡牛奶斑（CALMs）、腋窝和腹股沟雀斑、神经纤维瘤以及Lisch结节。神经纤维瘤是NF1最常见的特征之一，可以是皮肤神经纤维瘤（CNFs）或丛状神经纤维瘤（NF1-PNs）。CNFs是生长在皮肤神经上的良性肿瘤，而NF1-PNs则是周围神经的肿瘤。NF1-PNs根据其大小和位置可能是有症状的或无症状的。NF1-PNs有终生恶性转变为恶性周围神经鞘肿瘤（MPNSTs）的风险，治疗选择有限，且死亡率较高。对于发展为MPNST的患者，预后通常较差，这反映了肿瘤的侵袭性和有效疗法的有限性。良性NF1-PNs可以转变为恶性前体——非典型神经纤维瘤（ANs）/生物学潜力不确定的非典型神经纤维瘤性肿瘤（ANNUBPs），大约8%至13%的NF1患者会在成年早期发展为MPNSTs；风险因基因型、肿瘤内部负担、先前放疗和病变动态而异。ANNUBPs代表非典型病变；恶性转化风险应根据综合组织学和分子标准进行逐例判断。

NF1的临床特征包括咖啡牛奶斑（CALMs）、腋窝和腹股沟雀斑、神经纤维瘤以及Lisch结节。神经纤维瘤是NF1最常见的特征之一，可以是皮肤神经纤维瘤（CNFs）或丛状神经纤维瘤（NF1-PNs）。CNFs是生长在皮肤神经上的良性肿瘤，而NF1-PNs则是周围神经的肿瘤。NF1-PNs根据其大小和位置可能是有症状的或无症状的。NF1-PNs有终生恶性转变为恶性周围神经鞘肿瘤（MPNSTs）的风险，治疗选择有限，且死亡率较高。发展为MPNST的患者预后通常较差，这反映了肿瘤的侵袭性和有效疗法的有限性。

NF1是一种影响多个器官系统的复杂疾病，可能会引发严重的并发症，因此NF1专家之间的协作和多学科方法对于一致诊断和管理至关重要。最近在NF1治疗方面的进展，特别是MEK（丝裂原活化蛋白激酶）抑制剂的引入，显著改善了治疗前景。相比之下，其他靶向方法如mTOR抑制剂在NF1中的临床应用仍然有限，需要进一步研究。因此，制定针对NF1患者的多学科合作指南和协议非常重要。尽管存在国际NF-1指南，但这些指南主要是为欧洲和北美医疗系统开发的，并未解决亚太（APAC）地区的独特需求。治疗方面的最新进展，如靶向疗法的可用性和诊断技术的改进，需要更新以确保相关性和可及性。为此，一组专家召开会议，以协调基于证据的实践，同时考虑文化背景和共同挑战，将北美/欧洲指南适应到APAC地区的资源环境中，目的是改进整个地区的护理。关键考虑因素包括人口结构和疾病谱的差异、NF1表现的潜在种族变异，以及常见的医疗系统障碍，如MRI、基因检测、MEK抑制剂的获取有限、专业知识的集中以及护理途径的分裂。采用的方法强调在资源有限的环境中应用国际证据，通过优先级设定和定义最低可行的监测标准，并促进区域合作以克服系统性挑战。为了为包括澳大利亚、中国、中国香港特别行政区、日本、马来西亚、新加坡、韩国、泰国和中国台湾在内的主要APAC国家/地区的NF1管理建立统一建议，进行了改进的德尔菲共识研究，并举行了科学会议，以在该地区的遗传学家、肿瘤学家、神经学家、皮肤科医生、外科医生、眼科医生和病理学家之间达成共识。

结果
在邀请的71名参与者中，51名（响应率：71.8%）完成了第一轮调查，其中包括皮肤科医生（n = 5）、遗传学家（n = 6）、神经学家（n = 9）、肿瘤学家（n = 11）、病理学家（n = 3）、放射科医生（n = 4）、眼科医生（n = 3）和外科医生（n = 10）。这些参与者随后被邀请参加了一次虚拟会议。会议中有30/51名参与者（58.8%）出席。讨论后，向所有51名参与者分发了修订后的第二轮调查。86.3%（n = 44/51）的专家参与者完成了第二轮调查。

按主题划分的共识
当原始调查陈述包含多个临床决策时，我们在子组件层面分析和解释结果，以避免误导共识。表1总结了研究期间达成的共识建议。在第一轮调查中，参与者对53/97个封闭式陈述达成了共识。在第一轮调查中未达成共识的陈述以及从会议中添加的8个陈述形成了第二轮调查。在第二轮调查中，23/44个封闭式陈述达成了共识。

**主题1. NF1及其亚型的诊断**
**类别** | **共识建议**
--- | ---
NF1的诊断 | •使用修订后的Legius等人标准（≥6个典型的CALMs、腋窝/腹股沟雀斑、≥2个神经纤维瘤或≥1个PN、OGP、≥2个Lisch结节或≥2个脉络膜异常、50% VAF的致病性NF1变异）。|
**•典型的CALMs：**圆形/椭圆形、均匀的棕色、边界清晰、>5毫米（青春期前）。|
**•脉络膜结节：**单个结节具有提示作用但不是诊断依据；在幼儿中难以检查；单个结节不能可靠地区分NF1和Legius综合征。|

**NF1-PN的MRI分类** | •使用三个领域进行分类：|
a. **形态或内部结构：**弥漫型、束状/多结节型、主要弥漫型或束状/多结节型、混合型。|
b. **深度：**浅表型、深层型、主要类型、混合型。|
c. **与周围组织的关系：**|
i. **相互交织的（边界模糊的肿瘤，难以与周围组织分离）。|
ii. **界限清晰的（边界明确的肿瘤，可能会压迫和/或移位周围组织）。|
iii. **主要相互交织或界限清晰的。|
NF1-PN可以归类为“具有特征性MRI表现的周围神经鞘肿瘤”。

**NF1相关MPNST的评估** | •对于MPNST的手术标本评估，手术医师和接收手术活检标本的病理学家都应仔细记录手术边缘。|
•在活检过程中应收集多个标本，并应包括肿瘤内的任何异质性区域。

**主题2. 基因检测和咨询** | **共识建议** | **遗传咨询** |
•由受过培训的遗传学家或监督下的咨询师提供遗传咨询，这对于测试选择、解读和复发风险至关重要。|
**何时使用多基因面板** | •当表型与其他疾病重叠时使用多基因面板。面板应包括：NF1、SPRED1、RASopathies（例如Noonan综合征）、CMRD综合征、KIT/KITLG（白化病）、错配修复基因（MLH1、MSH6、PMS2和MSH2）以及其他相关基因。|
**如果测序结果为阴性** | •进行缺失/重复分析（例如MLPA、SNP阵列和OGM）。|
**PGT** | •PGT适合希望避免NF1的夫妇。|
**咨询应包括所有生殖选项。** |
**一些夫妇可能无法进行PGT（母亲年龄、卵巢储备、新生变异以及无法检测到NF1变异）。|

**主题3. 临床表现、监测和管理** | **共识建议** | **一般NF1随访** |
--- | --- |
| **非复杂型与复杂型NF1** | •NF1专科中心应监测复杂病例（例如那些疾病负担较重或怀疑恶性的病例）。|
**非复杂病例可以由全科医生/儿科医生在本地监测** | •应向全科医生/儿科医生提供适当的NF1管理指南。非复杂型NF1指没有临床上显著的/无症状的内部丛状神经纤维瘤且没有与重大发病率相关的临床特征的个体。外部（表面）丛状神经纤维瘤仍可能导致功能障碍、疼痛或畸形，因此不应自动视为非复杂；相反，它们需要个别临床评估。|
| **MDT** | •关于NF1-PN患者手术与药物治疗的决定应由MDT或肿瘤委员会决定，该委员会包括外科医生、肿瘤学家和放射科医生等适用专家。|

**儿童监测** | **共识建议** | **常规随访** |
| **0-5岁：**每6-12个月进行一次临床评估。|
| **6-10岁：**每年进行一次评估。|
| **每次就诊时进行血压检查；**测量身高至3岁。|
| **眼科检查** | **8岁前每年进行一次眼科检查。|
| **8岁后的年度视觉筛查。** |

**发展与学习** | **从出生开始进行发育监测。** |
| **入学时进行学习障碍/ADHD筛查。** |

**疼痛/生活质量评估** | **根据症状触发的评估；每年对儿童进行疼痛评分。** |

**心脏和骨骼监测** | **仅在必要时进行超声心动图检查或开始MEKi治疗。** |
**监测脊柱侧弯进展（Adam的前屈试验）。** |

**维生素D和骨质疏松** | **建议补充维生素D。** |
**按一般人群指南治疗骨质疏松。** |

**成像和肿瘤监测** | **共识建议** | **首选模式** |
| •相对于CT，更推荐使用MRI以避免辐射。DWI有助于区分高恶性风险的病变。** |
| **WBMRI** | •建议在过渡年龄对所有患者进行WBMRI。|
| **高风险患者：**高肿瘤负担、NF1微缺失、先前放疗患者。|
| **考虑针对有症状的病变进行靶向成像而不是WBMRI** | |
| **在整个患者生命周期中，MRI的时间安排基于年龄和风险分级。WBMRI建议在从儿童期到成年的过渡阶段进行一次，作为内部肿瘤负担的基线评估。对于具有高风险特征的患者（如高内部肿瘤负担、NF1微缺失、先前放疗、快速生长的PN或特征性结节病变），可能需要进行年度WBMRI。如果PN可以通过当地成像充分覆盖，则不需要常规脑部MRI。** |

**局部MRI** | **用于有症状的PN、治疗反应或当区域评估足够时。** |
| **PET-CT** | **仅在怀疑恶性肿瘤时使用FDG-PET。不用于常规筛查。** |

**3D. PN** | **共识建议** | **何时干预** |
| •基于二维（2D）测量的每年生长超过20%或即将出现并发症 = 干预。|
| •基于二维（2D）测量的每年生长小于5%且无症状 = 观察。|

**治疗选项** | **手术是唯一可能的根治方法。** |
| •部分手术可能有益。|
| **对于有症状且无法手术的PN或部分手术后仍有症状的PN，推荐使用MEK抑制剂。** |
| **放疗** | **由于继发性恶性肿瘤和Moyamoya综合征的风险，不推荐用于良性PN。** |

**3E. CNF** | **共识建议** | **临床评估** |
| **每次就诊时对有症状的病变进行视觉检查+触诊。** |
| **治疗选项** | **手术、激光、电干燥、射频消融；其他新兴方法（局部MEKi、表面活性剂注射、亚历山大石激光/药物治疗和联合疗法）。** |

**心理社会支持** | **由于美容和心理社会负担，推荐心理支持。** |

**3F. MPNST** | **共识建议** | **MPNST** |
| **完全手术切除并确保边缘阴性是MPNST患者的唯一根治策略。** |
| **如果最终病理评估显示边缘阳性（不包括骨骼、神经或主要血管），应仔细考虑再次进行手术切除以确保边缘阴性，只要不会对功能造成不可接受的影响。** |
| **对于边缘接近或在显微镜下显示阳性边缘并涉及骨骼、重要血管和神经的病例，应考虑辅助放疗。** |

**3G. OPG** | **共识建议** | **筛查** |
| **无症状儿童无需常规MRI。** |
| **仅在眼科检查不可靠或可疑时进行MRI。** |
| **仅在视觉功能下降、影像学进展或有内分泌并发症时进行治疗。** |

**3H. 乳腺癌筛查** | **共识建议** | **筛查频率** |
| **30岁时开始每年进行一次乳腺MRI。** |
| **如果MRI不可用：**3D乳房X线摄影或2D乳房X线摄影+超声。|
| **持续进行年度筛查至50岁。** |
| **50岁以后：**遵循国家一般人群筛查指南。** |

**风险降低的乳房切除术** | **不推荐对没有乳腺癌的NF1患者进行。** |

**3I. 嗜铬细胞瘤筛查** | **共识建议** | **何时筛查** |
| **筛查高血压NF1患者，特别是：**年龄>30岁、怀孕或伴有阵发性高血压、心悸的。|

**3J. NF1相关的GIST** | **共识建议** | **管理** |
| **对于有症状的GIST或>2厘米的GIST，考虑切除，因为存在出血或转移的风险。** |儿童到成人的过渡
类别：共识建议
过渡规划
• 尽早开始；确保患者不会在随访中丢失。
• 在过渡期间进行一次全脑磁共振成像（WBMRI）以记录肿瘤负荷。
• 对高风险患者进行持续影像学检查
• 对具有以下情况的患者继续进行WBMRI或针对性MRI检查：高肿瘤负荷、NF1微缺失、既往放射治疗、DNLs（分散神经纤维瘤）和快速进展的PN（恶性周围神经鞘肿瘤）。

表1：跨德尔菲主题的共识建议综合总结
术语解释：
- Café-au-lait macules（牛奶咖啡色斑点）；
- CMMRD（ Constitutional Mismatch Repair Deficiency，先天性错配修复缺陷）；
- CNF（Cutaneous Neurofibroma，皮肤神经纤维瘤）；
- CT（Computed Tomography，计算机断层扫描）；
- F18-FDG-PET（Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描）；
- MEK（Mitogen-Activated Protein Kinase，丝裂原活化蛋白激酶）；
- MLPA（Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification，多重连接依赖性探针扩增）；
- MPNSTs（Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors，恶性周围神经鞘肿瘤）；
- MRI（Magnetic Resonance Imaging，磁共振成像）；
- NF1（Neurofibromatosis Type 1，1型神经纤维瘤）；
- NF1-PN（Neurofibromatosis Type 1 with Plexiform Neurofibromas，伴有复杂神经纤维瘤的1型神经纤维瘤）；
- OGM（Optical Genome Mapping，光基因组映射）；
- OPG（Optic Pathway Glioma，视路胶质瘤）；
- PGT（Preimplantation Genetic Testing，植入前遗传检测）。

a. 对于疼痛/快速生长的PN、DNLs、既往放射治疗以及NF1微缺失基因型的患者。
b. 测量血浆游离去甲肾上腺素或24小时尿中性甲肾上腺素（根据当地实践进行额外的儿茶酚胺检测）。

所有参与者提供的陈述总结在补充材料中：
- 调查1的共识：表S1；
- 调查2的共识：表S2；
- 无共识的陈述：图S1–S4；
- 开放式问题：图S5–S11。

对于诊断主题，8项陈述在两次调查中均获得共识（调查1：4/16；调查2：4/9）。
对于遗传检测和咨询主题，11项陈述在两次调查中均获得共识（调查1：9/17；调查2：2/8）。
专家们同意，如果初步测序结果未发现致病性或可能致病的变异，应进一步调查潜在的基因缺失。
多重连接依赖性探针扩增（MLPA）、单核苷酸多态性（SNP）阵列分析和光基因组映射（OGM）被认为是检测基因丢失的有效方法（78%的专家同意）。

对于临床表现和监测主题，51项陈述在两次调查中均获得共识（调查1：35/57；调查2：16/25）。
最后，对于儿童到成人的过渡主题，6项陈述在两次调查中均获得共识（调查1：5/7；调查2：1/2）。

两次调查后未能达成共识可能归因于亚太地区的特定因素，包括检测和程序的可用性、成本和可及性。
关于使用SPRED1基因检测区分NF1和Legius综合征的问题，参与者在两次调查中均未达成共识。
参与者也未将无色素痣和幼年黄肉芽肿视为NF1的额外诊断标准。

**讨论**
最近来自加拿大专家组的德尔菲共识提供了关于NF1管理的额外见解。虽然在多学科护理、肿瘤监测和MEK抑制剂的作用等方面，加拿大和亚太地区的建议有较多共识，但一些差异反映了地区医疗保健环境的差异。
特别是，亚太地区的建议更强调根据资源可用性调整监测策略，包括MRI和遗传检测的获取情况，而加拿大的共识则假设可以更广泛地获得专门的诊断和治疗设施。这些差异强调了将全球证据适应当地医疗保健系统的重要性，并支持制定地区特定的共识建议的必要性。

**诊断**
对于NF1的诊断，本研究中的专家同意Legius等人提出的标准，即青春期前患者出现六个或更多“典型”CALMs（牛奶咖啡色斑点）是怀疑或确认诊断的初步指标。
有趣的是，参与研究的专家们对脉络膜异常是否是区分NF1和Legius综合征的可靠指标存在分歧。
在Legius等人修订的NF1诊断标准中，脉络膜异常被作为眼科标准加入，因为它们对NF1具有较高的特异性和敏感性，但由于孤立的眼科发现（即使是双侧的）可能反映的是镶嵌型NF1而非先天性NF1，因此未将其作为独立标准。
值得注意的是，参与者在这方面的共识仅达73%。单个脉络膜结节支持NF1的诊断，但不是独立的诊断标准；在仅有色素改变的年幼儿童中，Legius综合征仍是一个重要的鉴别因素，因此如果可能的话，SPRED1检测可能是决定性的。

参与者未将无色素痣和幼年黄肉芽肿视为NF1的诊断特征。
在科学研讨会上，参与者提到由于疾病的异质性和各国实践的不同，出生后与儿科医生的随访在亚太地区并不一致。
专家们还提到对误诊和不必要切除不需要切除的病变存在担忧。
对于基于MRI的NF1-PN分类，专家们同意根据形态、内部结构、深度以及与相邻组织的关系进行分类，这与Fisher等人的分类一致，也与欧盟和北美的指南以及国际公认的欧洲遗传肿瘤风险综合征参考网络（ERN GENTURIS）的指南一致。
专家们进一步强调应综合考虑这三个方面。
此外，专家们同意使用DNLs来描述具有特征性MRI表现的外周神经鞘肿瘤。DNLs定义明确，通常呈闭合状，长度≥3厘米，不显示典型PN的中央靶征，可能出现在PN内部或外部。与NF1-PN相比，DNLs的生长模式有所不同。

对于明确符合NF1诊断标准的个体，临床诊断仍然是主要方法。
遗传检测通常用于生殖咨询、明确非典型或镶嵌型表现，或区分NF1与其他RAS通路相关疾病（如Legius综合征）。
进一步检测（如MLPA、SNP阵列或常规核型分析）的建议主要适用于初步测序结果为阴性的具有强烈提示或边缘表型的患者，因为检测基因缺失或结构变异可以减少假阴性结果，并为家庭计划提供关键信息。

**遗传检测和遗传咨询**
在仅表现为色素性皮肤病变的年幼儿童中，区分NF1和其他综合征（如Legius综合征）具有挑战性，尤其是在没有NF1家族史或其他临床特征的情况下。
遗传检测是准确诊断的有效工具。
关于NF1的多学科诊断和治疗指南强调了在诊断时区分NF1与其他类似综合征（如Legius综合征、McCune-Albright综合征和Noonan综合征）的重要性。
在本次研究中，专家们同意对Legius综合征、先天性错配修复缺陷（CMMRD）综合征以及RAS通路相关综合征（如Noonan综合征）进行同时或逐步的遗传检测。
尽管专家们对McCune-Albright综合征、Russell-Silver综合征、PTEN错构瘤综合征、染色体异常和白化病/家族性色素沉着是否需要同时进行遗传检测有不同的意见，但在怀疑NF1的患者中应考虑这些情况的可能性。
在McCune-Albright综合征和镶嵌型情况下，组织活检的必要性可能导致共识难以达成。
专家们认为，在某些地区，由于这些检测的可用性和可及性问题，可能无法进行检测。
专家们同意，在无法区分表型时，可以考虑包含至少NF1、SPRED1、RAS通路相关疾病、CMMRD（由双等位基因突变引起的遗传综合征）、白化病（KIT、KITLG）、错配修复（MLH1、MSH6、PMS2等基因）以及其他相关基因的多基因检测面板。
这与当前的临床实践一致，即订购多基因检测面板可以加快诊断速度，并可能比单独检测更具经济性。
专家们认为，植入前遗传检测（PGT）为夫妇选择无NF1的胚胎提供了选择，但及时咨询对于探索所有生育选项至关重要。

**临床表现、管理和监测**
参与者对NF1的监测和管理各个方面进行了投票，包括亚型、并发症及相关疾病（如NF1-PN、CNF、MPNSTs以及骨骼和神经系统并发症）。
本研究中的参与者同意儿童应接受体检：0–10岁的儿童每6–12个月进行一次体检，6–10岁每年进行一次；每次就诊时测量血压；3岁前每年进行一次眼科检查（此后根据需要增加频率）；从出生开始提供发育监测，并在正式入学时筛查学习障碍/ADHD；对于无症状儿童，使用基于症状的疼痛/生活质量评估工具，而不是强制每年进行评分；仅在临床必要时或开始MEK抑制剂治疗时进行心电图检查。

对于非复杂NF1的成人（仅表现为皮肤病变；无临床显著影响的复杂神经纤维瘤；眼科、神经科和骨科情况稳定；血压正常；无明显疼痛），建议每2–3年进行一次临床评估，并对新症状进行明确的安全监测。
对于复杂NF1（如具有临床显著影响的复杂神经纤维瘤、进行性神经系统/骨科问题、既往放射治疗、高肿瘤负荷或NF1微缺失），建议根据需要至少每年进行一次WBMRI或针对性影像学检查。
大多数NF1患者会发展出CNFs。专家们同意每次就诊时都应进行CNFs的视觉检查和触诊。CNFs的治疗选择可能包括手术（如手术、激光、电干燥或射频消融）以及新兴的药物治疗和联合疗法（如局部MEK抑制剂）。这些意见与ERN GENTURIS的指南一致。

**过渡（青少年晚期）**：计划每年进行一次临床评估和一次全身MRI（WBMRI，如条件允许），以量化肿瘤负荷并记录DNLs。之后，根据肿瘤负荷、NF1微缺失、既往放射治疗、快速变化的PN或DNLs情况调整随访计划。
肿瘤负荷较高的患者容易发生恶性肿瘤，尤其是MPNSTs，其标准化死亡率在年轻成人期达到峰值。因此，在儿童期到成年期的过渡期间进行监测非常重要。
本研究中的专家建议在儿童期到成年期的过渡期间进行WBMRI检查。这一建议与ERN GENTURIS指南和中国关于NF1-PN全程管理的专家共识一致。
WBMRI指的是覆盖头部、脊柱、躯干和四肢的冠状多站MRI方案。由于缺乏国际统一标准，各方案之间存在显著差异。
高肿瘤负荷指WBMRI上可见多个和/或体积较大的神经纤维瘤，通常伴有DNLs。当可行时，应量化总体肿瘤体积并记录分布；较高的肿瘤体积和DNLs与较高的临床风险相关，有助于指导随访强度。
ERN GENTURIS指南指出，对于有症状的NF1-PN，手术是唯一有可能治愈肿瘤的治疗方法，应考虑NF1-PN手术。然而，应考虑出血和残留疤痕的风险，且完全切除肿瘤通常不可行。
与证据一致，参与者认为完全手术对于有症状的NF1-PN很少有效。不过，专家们同意部分手术在某些情况下可能有益。
由于继发性恶性肿瘤的风险，不建议对良性NF1-PN进行放射治疗。专家们还同意，对于部分切除后仍有症状的患者，MEK抑制剂是一种治疗选择。截至2026年，塞鲁替尼（selumetinib）已获得美国食品药品监督管理局（US FDA）和欧盟的批准，可用于治疗患有症状性、不可手术性神经纤维瘤病（PN）的成人及3岁以上儿童患者（无需条件性批准）；米德替尼（mirdametinib）也获得了美国FDA的批准，适用于患有症状性、不可手术性PN的成人及2岁以上儿童。表2总结了评估MEK抑制剂（包括塞鲁替尼、米德替尼、特拉梅替尼、比尼替尼和图纳替尼）在NF1相关神经纤维瘤中的关键临床试验。

| 试验/研究 | 人群 | 研究类型 | 主要发现 |
|---------|-----------------|-----------------|---------------------------------------------------------------------------------------------|
| 塞鲁替尼一期/二期儿科试验 | 患有不可手术性NF1-PN的儿童 | 一期/二期临床试验 | 证明了长期的安全性和有效性；肿瘤持续缩小以及疼痛和生活质量的改善。
Gross等人（2020年） |
| 塞鲁替尼试验 | 患有不可手术性PN的儿童 | 随机化儿科试验 | 肿瘤体积显著且持久缩小；临床症状有所改善。
王等人（中国） |
| 米德替尼三期国际试验 | 患有不可手术性NF1-PN的成人 | 多中心、随机、安慰剂对照 | 证实了在成人中的安全性和疗效。
首项高质量的成人RCT |
| 塞鲁替尼2025年二期试验 | 患有不可手术性PN的成人 | 二期试验 | 报告了成年患者的长期反应和耐受性。
Gross等人 |
| ReNeu米德替尼二期b试验 | 患有症状性PN的成人及儿童 | 二期b关键试验 | 报告了肿瘤缩小、疼痛减轻及功能改善。
Sadat Kiaei等人 |
| TRAM-01试验 | 患有NF1相关神经纤维瘤的儿童 | 二期临床试验 | 显示了肿瘤缩小及可接受的安全性。
Sadat Kiaei等人 |
| PNOC010 / NF108-BINI比尼替尼研究 | 患有NF1相关PN的儿童及成人 | 二期开放标签试验 | 证实了临床活性和肿瘤体积缩小。
Wang等人 |
| 图纳替尼二期a试验 | 患有不可手术性NF1相关神经纤维瘤的成人 | 二期a开放标签试验 | 塞鲁替尼是首个获得监管批准的MEK抑制剂，用于治疗症状性、不可手术性NF1相关神经纤维瘤。|

**表2：MEK抑制剂在NF1-PN中的关键临床试验**

塞鲁替尼是首个获得批准用于治疗症状性、不可手术性NF1相关神经纤维瘤的MEK抑制剂，这标志着治疗方式的重大进步，超越了单纯手术的传统方法。尽管最初仅获准用于儿童，但后续的成人研究（包括大规模的国际试验）也证明了其在成人中的显著疗效。新兴证据还支持在其他MEK抑制剂在NF1相关神经纤维瘤中的应用。米德替尼现已获准用于2岁及以上的儿童和成人，进一步扩展了MEK抑制剂作为PN核心治疗手段的作用范围。这些研究共同确立了MEK抑制剂作为NF1-PN有效系统性治疗类别的地位，同时强调安全监测（心脏和眼科）的重要性。

尽管大多数专家认为MEK抑制剂适用于部分手术后仍存在症状的NF1患者，但现有的安全性和疗效数据相对有限。此外，目前关注的主要结果是肿瘤体积的缩小，可能会低估那些尽管肿瘤未明显缩小但症状明显缓解和生活质量改善的患者的反应。MEK抑制剂作为手术切除的辅助治疗手段的 utility仍需进一步研究。关于最佳目标患者群体和治疗持续时间，目前尚无定论。通常治疗方案会持续到效果消失为止，但需要评估长期治疗的成本。

**NF1相关周围神经鞘肿瘤的诊断框架**：
ANNUBP（神经纤维瘤病相关非肿瘤性鞘肿瘤）可能由CDKN2A/B失活引起，而MPNST（恶性神经纤维瘤病相关肿瘤）则可能与PRC2（SUZ12/EED）或TP53失活改变及显著非整倍体有关。我们避免使用“低级别MPNST”这一术语，而倾向于在未满足MPNST分子标准时使用“具有增殖增加的ANNUBP”。MPNST可以发生在身体任何部位，但最常见于主要神经丛和神经根附近。治疗MPNST的主要目标是实现R0切除（切除后切缘阴性）。然而，由于肿瘤靠近重要解剖结构，这可能具有挑战性。诊断时追求R0切除至关重要，因为不完全切除通常会导致高复发率，复发几乎难以避免。复发往往导致肿瘤再生，并对患者的预后产生不良影响。

专家们一致认为，MPNST患者的目标是切缘阴性；如果术后发现阳性切缘且可再次切除，应考虑进行再次手术。对于切缘接近或存在涉及骨骼、重要血管和神经的显微阳性切缘的患者，应考虑放疗。放疗对大肿瘤（如>5厘米）、高级别恶性肿瘤或术后切缘阳性的患者最为有益，但需谨慎使用，因为放疗是NF1患者发生MPNST的风险因素。Huang等人的回顾性研究显示，放疗虽能提高晚期MPNST患者的生存率，但会增加继发性MPNST的风险。

专家建议对8岁以下的NF1患者每年进行眼科评估，并持续至成年期。关于是否对视路胶质瘤（OPG）进行脑MRI筛查，专家们未达成共识。对于因年龄或注意力缺陷导致眼科检查结果不确定的儿童，也应考虑进行MRI检查。对于无症状的NF1儿童，除非有证据表明存在OPG，否则不建议常规进行脑MRI筛查。对于病情稳定的NF1患者，观察通常是合适的。长春新碱-卡铂化疗仍是标准的一线治疗方案；虽然靶向治疗方法正在发展中，但长期视觉结果仍在研究中。

与现有证据一致，专家们对每周使用长春新碱单药治疗是否可作为一线替代方案、维罗雷滨或替莫唑胺作为二线化疗、以及贝伐单抗联合其他化疗药物的治疗方案存在分歧。专家们建议NF1患者30岁后每年进行乳腺癌筛查，首选方法是乳腺MRI；如果MRI不可用，3D断层合成乳腺X光或2D乳腺X光结合超声是次优选择。NF1患者无需乳腺癌史的，不应进行风险降低的双侧乳房切除术，因为缺乏相关证据支持其益处。

**从儿童到成年的过渡**：ERN GENTURIS指南建议在儿童到成年过渡期间监测OPG、NF1-PN、胶质瘤和脑肿瘤，并评估内部肿瘤负担。本研究的专家们与ERN GENTURIS的建议一致，同时建议在成年过渡期若WBMRI未检测到内部神经纤维瘤，仅需临床评估。

**研究的局限性**：
本研究具有大规模设计和多学科专家参与的优势，涉及遗传学、肿瘤学、神经学、皮肤科、外科、眼科、放射学和病理学专家。这是首个跨九个亚洲国家的多国Delphi共识研究，旨在将国际证据适应于亚太地区的实际情况。研究探讨了NF1诊断和管理的多个方面，并获得了良好的响应率。然而，结果具有时间局限性，未来可能会发生变化；此外，参与者对某些问题的看法并不完全一致。研究未包括心理医生和精神科医生等关键医疗专业人员，这些专业人士在患者教育、长期随访、药物管理和治疗依从性方面起着重要作用。这种情况反映了亚太地区当前的医疗实践，即NF1护理通常由内科专家主导，而整合了联合健康专业人员的结构化MDT（多学科团队）尚未普遍建立。未来的一致性倡议应涵盖更多医疗提供者，以更好地反映患者的全面护理需求。

总之，本Delphi研究的结果为NF1的管理提供了重要指导，包括不同年龄和疾病表现及严重程度下的护理建议。专家建议反映了近年来NF1监测和护理方面的重大进展，如更清晰的监测路径、影像技术的改进、基因检测的整合以及对NF1慢性及多系统性质的认可。结果与现有国际指南大体一致，包括ERN GENTURIS的肿瘤监测建议。专家们还强调了NF1护理路径中的关键点，如从儿科到成人服务的过渡，以及根据个体疾病负担制定个性化的临床评估和影像检查间隔。

**联系信息**：
更多信息和请求请联系负责人Wang Zhichao博士（[e-mail]）。

**材料说明**：
本研究未产生新的独特试剂或材料。所有生成或分析的数据均包含在本文及其补充信息文件中。如需更多信息，可向相关作者提出合理请求。

**APAC NF1专家小组成员（Delphi参与者）**
作者感谢以下专家参与了Delphi共识过程：

**澳大利亚**
- Hannah North博士，RNSH医院
- Jordan Hansford博士，女子儿童健康网络儿科肿瘤科，女子儿童医院
- Tony Pennington博士，悉尼地方卫生区儿科整形外科，皇家阿尔弗雷德王子医院

**中国**
- Jian Wang博士，复旦大学上海癌症中心病理科
- Li Qingfeng博士，上海交通大学医学院附属第九人民医院I型神经纤维瘤病多中心治疗协作组
- Peiquan Zhao博士，上海交通大学医学院附属新华医院眼科
- Pi-Nan Liu博士，首都医科大学天坛医院神经外科
- Weiqing Tang博士，上海交通大学医学院附属第九人民医院放射科
- Xinghua Gao博士，中国医科大学第一医院皮肤科
- Yiwei Wu博士，上海交通大学医学院附属第九人民医院神经外科
- Zezhang Zhu博士，南京医科大学附属鼓楼医院脊柱外科
- Zhimiao Lin博士，南方医科大学皮肤病医院皮肤科
- Zhong-Ping Chen博士，中山大学癌症中心神经外科
- Xin Ni博士，首都医科大学附属北京儿童医院头颈外科
- Man-mei Long博士，上海交通大学医学院附属第九人民医院病理科

**中国香港特别行政区**
- Eva Fung博士，香港中文大学儿科神经学系
- Karen Yam博士，香港中文大学儿科神经学系

**日本**
- Keita Terashima博士，日本国立儿童健康与发展中心儿科神经肿瘤科
- Kunihiro Ikuta博士，名古屋大学医学院骨科外科
- Monji KOGA博士，福冈大学医学院皮肤科
- Robert Nakayama博士，庆应义塾大学医院临床肿瘤科（肉瘤和黑色素瘤中心）
- Toshiki Takenouchi博士，庆应义塾大学医院儿科神经科（颅面中心）
- Yuichi Yoshida博士，鸟取大学医院皮肤科

**马来西亚**
- Poorani Anandakrishnan博士，马来西亚吉隆坡Pantai医院儿科神经学系
- Foo Jen Chun博士，马来西亚马来亚大学医学中心儿科血液肿瘤科
- Hamidah Alias博士，马来西亚UKM专科儿童医院儿科血液肿瘤科

**新加坡**
- Enrica Tan博士，新加坡KKH儿科肿瘤科
- Joanne Ngeow Yuen Yie博士，新加坡国家癌症中心肿瘤学-医学遗传学系
- Miriam Santiago Kimpo博士，新加坡NUH儿科血液肿瘤科
- Saadia Zohra Farooqui博士，新加坡Sing Health眼科

**韩国**
- Byung Joo Lee博士，韩国阿?医疗中心眼科
- Eun Na Kim博士，韩国首尔国立大学医学院病理学系
- Hee Mang Yoon博士，韩国阿?医疗中心放射科
- Heyry Kim博士，韩国阿?医疗中心儿童医院儿科
- Jeong Eun Kim博士，韩国阿?医疗中心成人肿瘤科
- Jung Min Ko博士，韩国首尔国立大学医院儿科（遗传学家）
- Pyeong Hwa Kim博士，韩国阿?医疗中心放射科
- Yeong-Bae Son博士，韩国仁寿大学医院儿科（遗传学家）
- Jung Woo Han博士，韩国仁寿大学医院儿科血液肿瘤科
- Hyun-young Kim博士，韩国首尔国立大学医学院外科

**中国台湾**
- I-Jun Chou博士，台湾桃园长庚大学医学院长庚儿童医院和长庚纪念医院儿科神经学部
- Ming-Jen Lee博士，台湾国立台湾大学医院神经科
- Pi-Chuan Fan博士，台湾国立台湾大学医院儿科神经学部
- Tu-Hsueh Yeh博士，台湾台北医学院医院神经科
- Yen-Lin Liu博士，台湾台北医学院医院神经科

**泰国**
- Kanya Suphapeetiporn博士，泰国玛希隆大学Siriraj医院遗传学系
- Piti Techavichit博士，泰国玛希隆大学Siriraj医院儿科血液肿瘤科
- Rattanavalai Nitiyarom博士，泰国玛希隆大学Siriraj医院儿科皮肤科
- Surachai Likasitwattanakul博士，泰国玛希隆大学Siriraj医院儿科神经科
- Thipwimol Timaroon博士，泰国Ramathibodi医院儿科遗传学科
- Wuttichart Kamolvisit博士，泰国玛希隆大学Siriraj医院儿科遗传学部

所有列出的专家小组成员都参与了Delphi调查和共识讨论，但不符合期刊的作者资格标准。

本研究的准备工作未使用生成式AI和AI辅助技术。

**致谢**
本研究（数据收集、分析、医学写作和出版支持）由Alexion和AstraZeneca Rare Disease资助，该资助是AstraZeneca与Merck Sharp and Dohme LLC（Merck & Co., Inc.子公司，位于美国新泽西州Rahway）联盟的一部分。Alexion对稿件进行了审阅，但未影响数据、分析或解释。作者参与了本出版物的开发，并保留最终决策权，包括选择发表的期刊。作者感谢Trinity Life Sciences（新加坡）的Priyanka Barathe女士和Neha Deshpande博士为稿件提供的医学写作和编辑支持。同时，作者衷心感谢所有参与研究的专家对项目的宝贵贡献。

**作者贡献**
所有作者均能访问研究中的所有数据，并参与了概念化、方法论、数据整理与分析、验证与可视化、初稿和终稿的撰写、审阅及编辑工作。

**利益声明**
作者从Trinity Life Sciences（新加坡）获得了医学写作方面的支持，该支持由Alexion和AstraZeneca Rare Disease提供。

Y.B.、A.P.Y.L. 和 E.S.T. 表示在本研究中没有其他利益冲突。
B.H.L. 收到了来自AstraZeneca的酬金、咨询费、旅行支持，并曾担任其顾问委员会成员。
Z.W. 收到了中国国家自然科学基金和上海市科学技术委员会的资助。
Y.N. 收到了Alexion Pharma的咨询费、酬金，并担任其顾问委员会成员；同时在日本Recklinghausen疾病学会担任领导职务。

**研究方法**
来自亚太地区九个国家的71位具有NF1管理专业知识的临床专家受邀参与研究。参与者的选派基于预先定义的资格标准，采用目的性抽样方法而非随机抽样，以确保纳入具有丰富NF1管理经验的临床专家。这种方法符合传统的Delphi方法论，即优先考虑专家意见而非样本代表性。研究努力确保了地区覆盖的广泛性，包括澳大利亚、中国、香港特别行政区、日本、马来西亚、新加坡、韩国和台湾。
同时，通过纳入遗传学、肿瘤学、神经学、皮肤病学、外科（包括神经外科、整形外科和骨科医生）、放射学、眼科和病理学领域的专家，实现了学科多样性。这种多学科组成旨在反映NF1的复杂性和多系统特性，并捕捉不同医疗环境下的临床观点，从而提高共识建议的相关性和适用性。

**选派标准包括：**
- 拥有相关专业的执业资格（如临床遗传学、肿瘤学、神经学、皮肤科、外科、放射学、眼科或病理学）；
- 当前在NF1多学科诊所或认可的NF1转诊中心工作。

符合预定义资格标准的参与者通过电子邮件受邀参与研究。完成调查1的参与者被邀请参加线上会议并参与调查2。参与调查2与是否参加线上会议无关。
一个由六位专家组成的指导委员会（基于他们在NF1领域的长期临床和学术经验、在NF1服务或网络中的领导角色以及不同地区的代表性进行提名）核定了问卷内容，主持了参与者会议并批准了研究结果。所有参与者在参与前均签署了知情同意书。由于这是一项非干预性医生调查，因此无需正式伦理审批。

**研究设计**
本研究采用了改进的Delphi技术，包括两轮横断面调查和一次亚太地区专家的线上会议，以制定NF1管理的共识建议。
横断面调查于2024年8月至2025年1月进行，研讨会于2024年10月举行。研究团队使用了Decipher软件（版本Compact = 153）开发了调查问卷，并通过Microsoft Excel分析每轮调查的回答。计算了选择各选项的参与者比例，并根据预先确定的阈值得出共识。所有参与者的信息均保持保密和匿名。由于这是非干预性医生调查，因此无需正式伦理审批。

**调查详情**
调查采用了改良的Delphi技术，包括两轮横断面调查和一次亚太地区专家的线上会议，以制定NF1管理的共识建议。
横断面调查在2024年8月至2025年1月进行，研讨会于2024年10月举行。研究团队使用Decipher软件设计问卷，由独立供应商负责实施。每次调查后使用Excel分析数据。计算了选择各选项的参与者百分比，并根据预设阈值确定共识。所有参与者在调查期间的信息均保密和匿名处理。

**调查问卷的开发**
调查1基于针对本Delphi研究目标进行的文献回顾中的关键陈述制定。搜索策略包括使用布尔运算符（AND/OR）组合关键词，如“Neurofibromatosis type 1”、“NF1”、“plexiform neurofibroma”、“MPNST”、“guidelines”、“consensus”、“diagnosis”、“management”和“surveillance”。
搜索范围涵盖截至2024年6月的出版物，仅限于在人类群体中进行的研究且以英文发表的论文。符合条件的研究包括临床试验、观察性研究、综述文章和与NF1诊断和管理相关的现有临床指南。
标题和摘要经过相关性筛选，必要时进行了全文审查。此外，还查阅了会议记录、专家共识声明和指南文件等灰色文献资源以补充已发表的证据。

**研究结果**
文献中的关键发现被研究团队综合后用于制定Delphi问题的初始版本。调查问卷包含141个问题，涵盖以下主题：
- 诊断（n = 17）
- 基因检测和遗传咨询（n = 17）
- 临床表现、管理和监测（n = 93）
- 儿童至成人的过渡（n = 14）

尽管临床表现也可以与临床特征和诊断合并，但研究团队有意将其作为独立主题。这种结构反映了Delphi问卷的原始设计方式，并确保陈述在后期不被重新组织。临床表现通常会影响管理决策，因此将其作为独立主题有助于更清晰的分类和与专家评估方式保持一致。

**Delphi流程**
第一轮Delphi调查通过电子邮件发送给参与者，并于2024年8月至9月在线完成。第一轮调查的51名参与者被邀请参加线上会议，讨论调查结果并分享他们的专业意见，重点关注在调查1中未达成共识的陈述。科学研讨会是非强制性的，所有参与者在完成调查2之前都收到了会议记录。指导委员会主持了这次会议。赞助方和指导委员会成员未参与调查。

在调查1中未达成共识的陈述以及会议中认为合适的额外陈述被纳入调查2（n = 49）。调查2通过电子邮件发送给参与者，并于2024年12月至2025年1月完成。

**量化和统计分析**
使用9点李克特量表对陈述进行表述和评分，遵循最佳实践。参与者匿名评分，范围从1（不同意）到9（同意）。这些分数分为三组：同意（7–9分）、不同意也不反对（4–6分）和不同意（1–3分）。开放式问题和单选按钮问题也进行了量化分析。在两轮调查中，当≥75%的受访者给予最高或最低分数范围时，即认为已达成共识。这一阈值是根据之前的德尔菲研究和系统评价的建议选定的，这些研究通常报告的共识水平在70%到80%之间。75%的临界值在确保专家之间有强烈共识的同时，也保持了实现共识的可行性，且不会过于限制。每个问题还提供了一个“不知道”的选项，使受访者能够跳过与他们经验无关的问题，从而确保每个问题至少被每位受访者浏览过一次。

**附加资源**
本研究没有使用任何外部资源。

**补充信息（1）**
PDF（2.03 MB）
文件S1：图表S1–S11