《Current Issues in Molecular Biology》：The Potential of Cytokinins as Innovative Components of Multifunctional Biomaterials: Mechanisms of Biological Activity and Potential in Tissue Regeneration—In Vitro Studies—Review
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植物激素，特别是细胞分裂素家族，代表了一类可持续、无免疫原性的动物源性生长因子替代品，可用于皮肤组织工程。本综述探讨了选定细胞分裂素——即激动素（K）、苄基腺嘌呤（BA）和创伤酸（TA）——整合入生物相容性生物材料的创新途径，重点关注它们在人体细胞模型中的独特
植物激素，特别是细胞分裂素家族，代表了一类可持续、无免疫原性的动物源性生长因子替代品，可用于皮肤组织工程。本综述探讨了选定细胞分裂素——即激动素（K）、苄基腺嘌呤（BA）和创伤酸（TA）——整合入生物相容性生物材料的创新途径，重点关注它们在人体细胞模型中的独特分子机制和再生能力。在细胞水平上，这些化合物全面调控细胞命运、增殖和存活。苄基腺嘌呤及其衍生物调节细胞周期转换，增强D型细胞周期蛋白表达，并选择性抑制磷酸二酯酶-4（PDE4），从而抑制肿瘤坏死因子-α合成，提供关键的内在抗炎益处。同时，激动素作为一种先进的分子屏障和强效自由基清除剂，可延缓成纤维细胞衰老的形态学特征，并通过阻止8-氧代-dG形成保护核DNA免受氧化损伤。此外，植物伤口激素创伤酸表现出双重生物学活性：它在正常皮肤成纤维细胞中选择性地充当重要抗氧化剂，通过驱动蛋白质和胶原生物合成加速细胞外基质重塑，同时在癌细胞中转变为促氧化、细胞毒性机制。通过将这些专门的抗炎、抗衰老和基质刺激通路整合到生物相容性支架或水凝胶中，细胞分裂素功能化的生物材料消除了与哺乳动物细胞产品相关的安全性和污染风险。最终，该方法建立了一个高度经济、可规模化且多功能的平台，能够推动先进组织修复、增强伤口愈合动力学并确保显著的生物相容性。
主体内容总结
1. 引言
1.1 细胞分裂素作为细胞命运调节剂的特性
激动素（K）是首个被发现且研究最深入的细胞分裂素，最初于1955年从鲱鱼精子DNA中分离。它被认为是DNA重塑过程的副产物，由脱氧核糖氧化产生的糠醛与腺嘌呤残基反应生成。这一过程构成了一种细胞“救援途径”，用于清除自由基。苄基腺嘌呤（BA）及其衍生物主要通过刺激细胞分裂发挥作用，它们调控细胞周期的G1/S和G2/M检查点，增强编码D型细胞周期蛋白的CYCD3基因的表达。BA衍生物的一个关键特性是其非特异性抑制某些人类蛋白激酶（包括CDKs）的能力，这使其成为抗癌药物开发的潜在靶点。创伤酸（TA）是一种不饱和脂肪酸的氧衍生物，被称为植物伤口激素，可刺激愈伤组织中的细胞分裂。其分子作用机制尚不完全清楚，但已知它能增强蛋白质中的酪氨酸磷酸化。TA在人体细胞中展现出迷人的双重或选择性生物学活性：在正常人类皮肤成纤维细胞中，它是一种重要的抗氧化剂和刺激剂；而在人类癌细胞模型中，它则转变为促氧化剂和细胞毒性剂。
1.2 生物活性生物材料：在皮肤组织工程中使用植物激素作为动物生长因子的安全替代品的概念
在皮肤组织工程中使用植物激素作为生物材料的功能组分，可以用可持续、无免疫原性的替代品取代动物源性生长因子。这避免了人畜共患病传播、免疫原性和毒性污染的风险。植物激素可以整合到生物相容性水凝胶或纳米纤维支架中，以刺激细胞增殖、促进血管生成和加速组织修复。此外，植物源成分成本效益更高，可快速规模化，并且通常具有内在的抗氧化和抗炎特性。
2. 生物学活性的分子机制
2.1 细胞分裂素类植物激素对细胞分裂和生长的刺激作用
2.1.1 细胞分裂素对细胞周期及核酸和蛋白质生物合成的影响
细胞分裂素影响细胞有丝分裂，主要作用于间期的G2阶段，并刺激核酸的生物合成。苄基腺嘌呤（BA）及其衍生物调控细胞周期的G1/S和G2/M期转变，增加CYCD3基因的表达。BA衍生物还能非特异性抑制某些人类蛋白激酶，包括CDKs。创伤酸（TA）能有效刺激蛋白质生物合成，特别是胶原蛋白。激动素（K）则主要作为一种分子屏障，保护现有蛋白质和核酸池免受损伤。
2.1.2 激动素在延缓成纤维细胞衰老形态学特征中的作用
激动素（K）在浓度为40–200 μM时，可延缓成纤维细胞培养物中与衰老相关的特征性细胞和生化变化，包括细胞形状、生长速率、细胞骨架结构和脂褐素含量。其抗衰老作用源于其抗氧化特性。这些变化不会产生有害影响，如破坏正常细胞生命周期或刺激癌变。
2.2 细胞信号传导与转导
BA对调节细胞增殖速率的特定代谢途径的影响
来自腺嘌呤衍生物组的细胞分裂素，如N-9位取代衍生物，能显著抑制磷酸二酯酶（PDEs），特别是磷酸二酯酶-4（PDE4）。苄基腺嘌呤（BA）衍生物被证明是选择性的PDE4抑制剂。PDE4抑制与BA衍生物的抗炎特性相关，它们还能显著抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的合成。因此，将BA衍生物用作生物材料的组分可能提供额外的抗炎效果。
3. 先进的抗氧化保护和生物材料稳定性
3.1 激动素作为自由基清除剂
3.1.1 激动素抑制8-氧代-dG形成的独特能力
激动素（K）在体外和体内均表现出抗氧化特性。它以剂量依赖的方式抑制8-氧代-dG的形成，最大效应浓度在100 μM。其机制可能涉及阻止羟基自由基的形成或防止其与DNA反应，以及通过与铜离子形成复合物发挥超氧化物歧化酶（SOD）样活性。
3.1.2 预防膜脂氧化，这对于生物材料在植入/应用部位的耐久性至关重要
激动素（K）和苄基腺嘌呤（BA）对人类细胞中的脂质过氧化表现出显著的保护作用。激动素能显著降低膜磷脂过氧化和丙二醛（MDA）的产生。创伤酸（TA）对脂质过氧化具有高度选择性的双重影响：在健康细胞中是抗氧化屏障，而在恶性癌细胞中则是促氧化武器。
3.2 酶促和非酶促防御的协同作用
3.2.1 TA和K在激活酶和氧化应激参数方面的联合作用
激动素（K）和创伤酸（TA）都能增强健康人类细胞的内源性抗氧化防御系统。激动素可诱导修复酶的合成并与铜离子形成复合物激活SOD。创伤酸在正常成纤维细胞中通过激活TGF-β/Smad信号通路起到保护作用。两者的细胞保护、抗氧化作用高度依赖于浓度。
3.2.2 糖化抑制：激动素在阻止晚期糖化终末产物形成中的作用，保护皮肤结构中的胶原蛋白和弹性蛋白
激动素（K）能抑制戊糖苷（一种非酶促蛋白质糖化产物）的形成，并显著减少糖化过程中的蛋白质聚集。它被认为是有效的蛋白质和核酸氧化及糖基化抑制剂，能抑制缓慢和快速的糖化及糖氧化过程。
4. 设计智能生物材料结构
生物医学支架的构建旨在临时模拟天然细胞外基质（ECM）。当代生物材料工程侧重于活性支架，这些支架也充当局部药物递送系统。
4.1 组织支架中的细胞分裂素
苄基腺嘌呤（BA）似乎是进行材料表面修饰以增强细胞粘附的良好候选物。将激动素（K）、苄基腺嘌呤（BA）和创伤酸（TA）整合到聚合物支架、水凝胶或电纺网中可通过物理包埋、静电纺丝和核壳结构、共价固定化和表面吸附等技术实现。嘌呤衍生的细胞分裂素具有显著的化学和热稳定性，而创伤酸则易受光化学和氧化降解。为实现持续释放，可将这些化合物先封装在微米或纳米颗粒中，再分散在水凝胶网络内。值得考虑开发一种用于植物激素序贯释放的双相“智能敷料”：创伤酸（TA）的快速释放可激活早期再生，随后激动素（K）的缓释可提供持续的细胞保护。
4.2 在再生医学和美容学中的应用
激动素（K）有助于修复过度紫外线照射造成的皮肤损伤，改善皮肤结构，使胶原蛋白和弹性纤维恢复适当密度，并减少过度色素沉着。
4.3 细胞分裂素的应用限制
这些化合物的生物活性和功效高度依赖于浓度。高浓度的激动素和创伤酸可能转变为促氧化状态，导致细胞抑制。创伤酸的双重机制需要详细的生物相容性研究。创伤酸对光化学和氧化降解敏感，限制了加工技术选择。苄基腺嘌呤衍生物对CDKs的非特异性抑制可能在健康再生组织中引起不良影响。目前证据主要来自体外细胞模型，需要进一步的体内临床前研究。
