《Genes》：Epigenetic Regulation and Gut Microbiota Dysbiosis in Age-Related Macular Degeneration
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年龄相关性黄斑变性（AMD）是视觉损害的主要原因。除经典发病机制外，越来越多证据提示表观遗传调控和肠–视网膜轴可能显著促进AMD发生与进展。本综述综合了AMD发病机制中两个日益被认识且相互关联的领域：表观遗传调控和肠道菌群失调。表观遗传过程，如DNA甲基化、组
年龄相关性黄斑变性（AMD）是视觉损害的主要原因。除经典发病机制外，越来越多证据提示表观遗传调控和肠–视网膜轴可能显著促进AMD发生与进展。本综述综合了AMD发病机制中两个日益被认识且相互关联的领域：表观遗传调控和肠道菌群失调。表观遗传过程，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，可影响参与氧化应激反应、补体调节、血管生成和炎症的基因功能，而若干相关标志物已成为潜在诊断和预后生物标志物。此外，越来越多证据提示功能性肠–视网膜轴，其中肠道菌群改变损害肠道屏障功能，并促进细菌和微生物代谢产物系统性通过，可能影响视网膜炎症和免疫反应。此外，若干微生物代谢产物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、脂多糖（LPS）、胆汁酸、色氨酸衍生物和三甲胺-N-氧化物（TMAO），可能对视网膜和脉络膜稳态具有保护或有害效应；与对照相比，AMD患者中循环和粪便浓度发生改变。这些发现支持AMD是一种系统性和分子相互连接的疾病，同时需要进一步纵向、机制和多组学研究来确定因果关系、界定表观遗传和微生物组相关通路之间的相互作用，并阐明其作为生物标志物和治疗靶点的潜在价值。
1. 引言
年龄相关性黄斑变性（AMD）是55岁及以上人群慢性、进行性退行性疾病和视觉损害主因，分为干性AMD和湿性AMD，后者以脉络膜新生血管（CNV）为特征。经典机制包括氧化微血管损伤、慢性低度炎症、补体失调、脂质沉积及血管内皮生长因子（VEGF）驱动血管生成，视网膜色素上皮（RPE）–Bruch膜–脉络膜毛细血管复合体居中。新证据涉及线粒体功能障碍、补体网络失衡、单细胞/单核测序揭示的细胞异质性，以及RPE部分上皮–间充质转化（EMT），后者受转化生长因子β（TGF-β）、缺氧诱导因子（HIF）、自噬、炎症、补体和表观遗传调控影响。本综述旨在综合表观遗传调控和肠道菌群失调作为AMD相互关联机制的证据。
2. 文献检索策略
研究人员检索PubMed等数据库，截至2026年9月，组合AMD与表观遗传、DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA、非编码RNA、肠道菌群、肠–视网膜轴、短链脂肪酸（SCFAs）、脂多糖（LPS）、胆汁酸、色氨酸代谢物和三甲胺-N-氧化物（TMAO）等术语。纳入人类观察和分子研究、死后视网膜/RPE研究、动物模型、体外研究、生物信息学和多组学分析，并手工筛选参考文献。
3. 表观遗传调控
表观遗传指不改DNA序列而改变染色质结构和基因表达的遗传或环境诱导机制，其失调涉及多种眼病。吸烟、饮酒、代谢综合征和体力活动等环境因素可诱导氧化应激、慢性炎症及脂质和细胞因子信号改变，与AMD相关。
3.1 DNA甲基化
DNA甲基化主要发生在CpG位点，生成5
mC，由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化；DNMT1维持甲基化，DNMT3a和DNMT3b从头建立。启动子甲基化通常抑制转录。AMD中涉及氧化应激、血管生成、补体、炎症和细胞外基质基因。谷胱甘肽S-转移酶mu（GSTM）家族是目标，AMD患者RPE/脉络膜中GSTM1启动子高甲基化，GSTM1和GSTM5 mRNA及蛋白降低，损害脂质过氧化产物清除。PARK7（DJ-1）受甲基化数量性状位点（mQTL）和表达数量性状位点（eQTL）影响，但应视为候选表观遗传调控基因。IL-17RC启动子在AMD患者低甲基化，增加蛋白表达，可能为血清标志物；HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1等免疫基因差异甲基化。补体因子H（CFH）启动子CpG甲基化与RPE中CFH下调及补体激活相关。缺氧和血管生成中，DNA甲基化可能调节HIF1A和VEGF；DNA甲基化抑制剂（DAC）可下调VEGF，但人类甲基化组证据有限。
3.2 组蛋白修饰
组蛋白乙酰化可逆，由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白脱乙酰酶（HDACs）调控。衰老和神经退行性疾病中HDACs与转录抑制相关。AMD中RPE萎缩先于光感受器（PR）丢失；老年RPE组蛋白成分缺乏和低乙酰化与RPE衰老相关。HDAC抑制剂可保护RPE免受氧化应激。HDACs还参与抗血管生成：组蛋白乙酰化调节VEGF和HIF1A。HDAC抑制剂AN7和Trichostatin A（TSA）可降低VEGF/HIF1A、上调色素上皮衍生因子（PEDF）、抑制EMT；HDAC抑制剂还调节clusterin。总体提示乙酰化/去乙酰化失衡参与RPE衰老，但尚无AMD特异签名。
3.3 非编码RNA
MicroRNA（miRNA）为17–25个核苷酸单链非编码分子，主要降解mRNA沉默基因，参与视网膜发育及眼病。AMD中涉及氧化应激、炎症、脂质代谢和新生血管。miR146a由活性氧（ROS）和促炎细胞因子诱导，抑制CFH。miR27a抑制FOXO1，加重RPE光损伤。miR-1246抗凋亡，降低caspase-3和caspase-14；miR23a和miR274a抑制Fas，而AMD患者Fas过表达且这些miRNA降低。脂质代谢中miR34a抑制HNF4a，降低载脂蛋白B（ApoB）和微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）；AMD黄斑区表达增加。miR27b和miR223调控胆固醇/甘油三酯，循环升高。miR-33、miR-128、miR-148a负调控ABCA1，减少胆固醇外流；miR-223间接增强ABCA1。血管生成中miR23和miR27抑制抗血管生成蛋白；miR205-5p靶向VEGFA经磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt/PKB）；miR93和mi302d增加VEGFA分泌并抑制TGF-β介导EMT；还涉及Rho和mTOR通路。
3.3.1 MiRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets
循环miRNA稳定，可作微创生物标志物。晚期新生血管AMD有独特循环miRNA谱；干湿AMD间有差异，如miR-661、miR-3121在干性升高，miR-4258、miR-889与湿性相关。玻璃体和血浆谱仅部分重叠。血清miR-29a-3p和miR-192-5p在湿性AMD升高。泪液miR-195-5p和miR-185-5p可预测抗VEGF反应。标准化和异质性限制临床应用。治疗上可用mimics恢复或anti-miRs抑制；激光诱导CNV小鼠中恢复miR93减少VEGFA和CNV，调控miR-126改变CNV，玻璃体腔抑制miR-142-3p抑制CNV。但多效性、递送、稳定性和剂量控制是挑战。
3.3.2 Other Non-Coding RNAs
长链非编码RNA（lncRNAs）在早期AMD组织中有64个差异表达。MALAT1在CNV模型RPE复合体升高，敲除减少血管渗漏、CNV、内皮增殖和迁移，作为miR17-5p海绵调节VEGFA和ETS1。MEG3通过miR-7-5p/PAX6轴保护RPE分化和线粒体氧化应激。环状RNA（circRNAs）在激光诱导CNV小鼠RPE–脉络膜–巩膜复合体中有100个差异表达，预测网络涉及免疫、细胞外基质和炎症信号；人类证据有限。
4. 肠道菌群
4.1 肠道菌群失调
AMD与肠道菌群联系密切，菌群失调可通过系统性炎症和代谢通路影响AMD。菌群失调可致慢性低度炎症、氧化应激、RPE功能障碍、补体失调和病理性血管生成。当前无单一AMD菌群表型；环境和种族影响显著。不同严重程度可能有差异。晚期AMD中Desulfovibrionales和Clostridia增加；与对照相比，新生血管AMD中Anaerotruncus、Oscillibacter、Ruminococcus torques、Eubacterium ventriosum增加，Bacteroides eggerthii在健康对照更丰富；Negativicutes富集；AMD中Proteobacteria、Bacteroidota、Escherichia–Shigella增加，Firmicutes及Blautia、Anaerostipes在健康对照更多；AMD中Firmicutes/Bacteroidetes比值降低，Ruminococcus callidus、Lactobacillus gasseri、Prevotellaceae uSGB 2135富集。研究间不一致，尚无确定微生物签名。
4.2 肠道菌群来源代谢产物
4.2.1 短链脂肪酸与视网膜稳态
SCFAs由复杂碳水化合物降解产生，主要为乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。丁酸盐主要由Faecalibacterium、Roseburia、Eubacterium、Clostridium产生，丙酸盐由Bacteroides，乙酸盐由广泛肠道菌。SCFAs维持肠屏障、调节免疫和神经炎症、抑制HDAC并参与代谢。菌群失调减少SCFA，损害屏障，增加通透性和促炎介质。高血糖饮食降低粪便乙酸盐和丁酸盐并加重AMD样视网膜退化；低血糖饮食恢复SCFA并减轻光感受器丢失。外源丁酸盐减少视网膜变薄和微胶质活化。临床前证据提示SCFA可影响视网膜稳态，但未确立人类AMD因果关系。
4.2.2 脂多糖介导的炎症与视网膜功能障碍
LPS是革兰阴性菌外膜主要成分。菌群失调增加肠通透性，LPS入循环，激活Toll样受体4（TLR4）/MD2，激活NF-κB，增加IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α。LPS介导的系统炎症可激活视网膜微胶质、巨噬细胞和血管内皮细胞，影响RPE并促进AMD相关炎症和血管生成。P23H大鼠系统性LPS加重视网膜炎症和神经退行。人群研究显示血浆酯化3-羟基脂肪酸较高与早期AMD风险增加相关，但与晚期AMD无显著关联，因果关系未确立。
4.2.3 胆汁酸、色氨酸代谢产物和三甲胺-N-氧化物（TMAO）
胆汁酸分初级和次级，初级由肝合成，菌群修饰为次级。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）减少氧化应激并保护光感受器；牛磺胆酸（TCA）维持RPE完整性并抑制VEGF诱导血管生成。晚期AMD中TUDCA和TCA降低，机制不清。色氨酸可被菌群转化为吲哚衍生物，调节芳香烃受体（AhR），后者在视网膜、脉络膜和RPE表达。AMD中色氨酸代谢改变：干性AMD中3-羟基犬尿氨酸增加、KYNA/3HK比值降低；渗出性AMD中犬尿氨酸增加、5-HTP降低。TMAO在老年供体RPE/脉络膜中升高，更多与衰老相关；TMAO增加ROS，激活NLRP3炎症小体，激活MAPK和NF-κB，促血管炎症，但其直接AMD作用未明。
5. 微生物组–表观基因组交互
肠道菌群和表观遗传可能构成连接环境暴露与视网膜分子反应网络。SCFAs/丁酸抑制HDAC，调节染色质可及性和转录，并影响免疫和肠屏障。菌群失调减少SCFA可促进系统性炎症和表观遗传失调。孟德尔随机化分析将特定肠道菌群与表观遗传衰老表型和晚期AMD结局关联。微生物相关基因网络汇聚于炎症、脂质代谢、VEGF和氧化应激；其他代谢物影响NF-κB、MAPK、PI3K–AKT、TNF、VEGF、Toll样受体和NLRP3等表观遗传调控通路。总体支持微生物–代谢物–表观基因组–视网膜轴，其中SCFA介导HDAC调控最明确；人类AMD直接证据有限，需多组学。
6. 当前证据局限与未来方向
现有证据受研究设计、人群、疾病阶段、生物样本和分析方法差异限制。表观遗传知识多来自动物/细胞、外周血或死后视网膜，多为横断面或临床前，难以确定因果和时间关系。未来应以前瞻性纵向队列、明确AMD表型、统一采样，靶向表观遗传、非编码RNA、饮食或微生物代谢物的治疗仍早期，需临床研究评估微生物组–表观基因组交互在AMD预防或辅助治疗中的价值。
7. 结论
AMD机制复杂，表观遗传改变和肠道菌群失调与氧化应激、炎症、补体激活和血管生成汇聚。微生物代谢物SCFAs、LPS、胆汁酸和TMAO共享炎症和氧化通路，提示整合致病网络而非孤立机制。需纵向和多组学研究明确因果，并确定其作为生物标志物或治疗靶点的可靠性。
