衰老与阿尔茨海默病相关记忆及认知衰退研究进展：从多模态诊断到免疫调控与非侵入性干预的整合视角

《Brain Sciences》：Editorial: Advances in Memory and Cognitive Decline Associated with Aging and Alzheimer’s Disease

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种在老年人群中逐渐进展的神经退行性疾病。AD及AD相关痴呆（AD-related dementia, ADRD）构成全球性负担，可分为早发型（家族性）与晚发型（散发性）两类，其中散发性AD占95%，通常在65岁后发病。根据阿尔茨海默病协会2025年报告，美国65岁及以上AD痴呆患者达720万；2000年至2022年间，AD所致死亡较卒中、心脏病及HIV增加142%。值得警惕的是，亚洲AD病例增幅达250.44%。世界卫生组织研究显示，全球5500万痴呆患者造成1.3万亿美元经济负担，预计2050年将达1.528亿。本特刊聚焦衰老与AD相关记忆及认知衰退研究进展，收录论文涵盖天然化合物、人工智能（artificial intelligence, AI）工具、非侵入性方法及实验动物模型，以深化对AD及ADRD的理解。

一、研究背景与问题

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为老年人群中最常见的进行性神经退行性疾病，已成为全球重大公共卫生挑战。AD及AD相关痴呆（AD-related dementia, ADRD）不仅造成巨大的社会经济负担，其发病率仍在持续攀升。据阿尔茨海默病协会2025年报告，美国65岁以上AD痴呆患者已达720万，2000年至2022年间AD相关死亡率较卒中、心脏病及HIV增加142%，亚洲地区AD病例增幅更高达250.44%。世界卫生组织数据显示，全球5500万痴呆患者造成1.3万亿美元经济负担，预计2050年患者数将达1.528亿。

当前AD研究面临多重困境：散发性AD占全部病例的95%，但多数基础研究仍依赖基于家族性AD遗传突变的转基因动物模型，导致候选药物在临床转化中屡屡失败；传统诊断手段对早期及临床前期认知衰退的识别能力有限；现有认知评估工具难以客观量化主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）人群的细微损害；此外，慢性饮酒、血糖代谢异常等可干预风险因素与AD病理的交互机制尚待阐明。因此，亟需整合多维度研究策略，从精准诊断、病理机制、风险因素干预到非侵入性治疗，系统推进AD及ADRD的早期识别与有效管理。

二、研究内容与核心结论

本特刊收录的11项研究从流行病学预测、人工智能辅助诊断、认知评估工具、免疫调控机制、风险因素病理、非侵入性治疗及动物模型优化等角度，系统探讨了AD相关记忆与认知衰退的多元面向。主要结论包括：希腊地区轻度认知 impairment（mild cognitive impairment, MCI）及痴呆病例呈持续增长趋势，区域差异显著；基于多模态深度域适应（multi-model deep domain adaptation, MM-DDA）模型可有效提升AD分类准确率；面孔-姓名联想再认测验（Face-Name Associative Recognition Test, FNART）能客观识别SCD人群的联想记忆缺陷；Th17/Treg轴失衡在AD神经炎症中发挥核心作用，多种天然化合物可通过免疫代谢调控恢复该平衡；慢性饮酒通过微管不稳定、tau蛋白过度磷酸化、β-淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）沉积增加及神经炎症等机制加速脑老化；人工智能在PET影像分析中展现出提升AD早期检测及进展预测的潜力；非转基因动物模型能更好模拟散发性AD的风险因素特征；光生物调节（photobiomodulation, PBM）作为非侵入性疗法可减轻AD病理并改善认知；语义记忆干预需整合任务导向与以人为本两种路径；经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）指标可作为MCI早期及鉴别诊断的有效工具；脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMHs）部分介导糖化血红蛋白（HbA1c）对认知功能的负面影响。

三、关键技术方法

研究人员综合运用了多种前沿技术方法。流行病学分析采用希腊纵向老龄化与饮食研究（Hellenic Longitudinal Investigation of Aging and Diet, HELIAD）及希腊统计局（Hellenic Statistical Authority, ELSTAT）人口普查数据，构建地理分布热图。人工智能诊断方面，Fu等提出MM-DDA框架，整合MRI与PET多模态影像，采用四并行3D卷积神经网络特征编码、多头注意力特征融合及对抗学习的域转移模块，并在阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据集上验证。认知评估采用FNART程序，包含32对面孔-姓名编码、干扰阶段及再认阶段。免疫机制研究聚焦Th17/Treg轴相关信号通路，包括JAK2/STAT3、JAK/STAT及RORγt/Foxp3调控。风险因素研究涉及慢性饮酒模型的微管稳定性、GSK-3激酶活性及细胞色素P450 2E1（CYP2E1）介导的氧化应激分析。非转基因动物模型包括链脲佐菌素（streptozotocin）诱导模型、东莨菪碱（scopolamine）模型、衰老加速小鼠（senescence-accelerated mice, SAMP8）及机械应激-金属毒性-高脂饮食复合模型。PBM研究采用600–1200 nm低强度红光或近红外光干预AD小鼠模型（APP/PS1及5xFAD）。TMS诊断研究系统评估短潜伏期传入抑制（short-latency afferent inhibition, SAI）、短间隔皮质内抑制（short-interval intracortical inhibition, SICI）及皮质内易化（intracortical facilitation, ICF）等指标。此外，Johnstone等采用中介分析评估HbA1c、WMHs与蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分间的关系。

四、研究结果分述

1. 1.
   希腊MCI及痴呆的地理分布与未来预测（Exarchos等）：基于HELIAD及ELSTAT数据追踪1991至2023年患者数量变化，MCI病例从1991年的177,898例增至2023年的311,189例，痴呆病例同期从103,535例翻倍至206,939例。预测至2035年MCI将达375,000例、痴呆250,000例；至2050年MCI达440,000例、痴呆310,000例。研究绘制分布热力图，识别高负担"热点"区域，为政策制定者针对性资源配置提供依据。
2. 2.
   MM-DDA深度学习框架（Fu等）：该模型整合MRI和PET数据，由特征编码模块（四并行3D卷积神经网络）、多头注意力特征融合模块及域转移模块（对抗学习）组成。在ADNI数据集上，AD vs. 正常对照（normal control, CN）准确率达94.73%，进展性MCI（progressive MCI, pMCI）vs. 稳定性MCI（stable MCI, sMCI）为81.8%，MCI vs. CN为85.45%。研究证实MM-DDA持续优于单模型方法及其他域适应技术。
3. 3.
   FNART在SCD中的应用（Macoir等）：研究纳入69名SCD成人及69名健康对照（healthy control, HC）。FNART要求参与者编码32对面孔-姓名对，随后进行干扰及再认阶段。结果显示HC组总正确数显著优于SCD组，证明FNART能客观化标准测验常遗漏的记忆困难。序列位置分析显示，SCD组仅在中段项目表现显著差于HC组，首因及近因效应完整，提示联想情景记忆存在特异性缺陷。
4. 4.
   Th17/Treg轴与天然化合物调控（Tang等）：综述阐明促炎性Th17细胞与抗炎性调节性T细胞（regulatory T, Treg）失衡驱动AD慢性神经炎症及认知衰退。Th17通过释放IL-17加剧神经元损伤，Treg通过IL-10及TGF-β提供神经保护。血脑屏障破坏允许外周免疫细胞浸润中枢神经系统，形成自我放大的炎症循环。多种天然化合物可恢复平衡：灵芝酸A（Ganoderic acid A, GAA）及芍药苷（Paeoniflorin, PF）通过抑制JAK2/STAT3信号通路抑制Th17活化；槲皮素（Quercetin）阻断IL-12诱导的酪氨酸磷酸化干扰JAK/STAT信号；苦参碱（Matrine）下调Th17定义因子RORγt并上调Treg定义因子Foxp3；木犀草素（Luteolin）减少皮层Aβ沉积并抑制反应性星形胶质增生；表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate, EGCG）通过抑制BACE1活性调节淀粉样代谢，同时促进Treg活性并抑制Th17分化。
5. 5.
   慢性饮酒与加速脑老化（Singh等）：长期大量饮酒导致微管不稳定，激活GSK-3等激酶使tau蛋白脱落形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）；干扰淀粉样前体蛋白（amyloid beta precursor, APP）及BACE1表达导致Aβ沉积增加；激活小胶质细胞并增加TNF-α及IL-1β等促炎细胞因子释放；通过CYP2E1增加活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生。慢性饮酒损害海马（记忆巩固）、前额叶皮层（执行功能）、杏仁核（情绪调节）及小脑（协调）的结构完整性与功能，并抑制学习记忆所需神经递质乙酰胆碱（acetylcholine, Ach）的释放。研究倡导健康生活方式及限制饮酒以支持脑健康。
6. 6.
   AI在PET成像中的应用（Marongiu等）：综述分析了2005年至2025年初455篇研究论文，指出自2017年以来研究活动呈指数增长。AI模型框架可高效整合多示踪剂PET数据，提升AD早期检测的灵敏度与特异性，预测MCI向AD的转化并追踪疾病进展。将PET神经影像与结构MRI、脑脊液生物标志物、临床信息及遗传图谱整合，可更全面描绘大脑病理状态。
7. 7.
   非转基因动物模型（Hernandez Rodriguez等）：研究指出转基因动物模型基于较少见的家族性AD，导致候选药物临床转化失败。链脲佐菌素诱导脑胰岛素抵抗、葡萄糖代谢减退及进行性胆碱能缺陷，导致Aβ聚集及tau磷酸化；东莨菪碱通过胆碱能功能障碍及上调GSK3β增加磷酸化tau水平引起记忆损害；SAMP8小鼠在7–8月龄表现出氧化应激增加、Aβ斑块及神经原纤维缠结形成等年龄相关病理特征；机械应激-金属毒性-高脂饮食模型诱导低度炎症、胰岛素抵抗及Aβ沉积和tau聚集。研究优先考虑反映现实风险因素的模型，以促进药物开发成功。
8. 8.
   PBM治疗潜力（Wang等）：PBM利用600–1200 nm低强度红光或近红外光促进细胞修复。线粒体细胞色素c氧化酶（cytochrome c oxidase, CCO）吸收600–900 nm光，增加ATP产生及细胞代谢。PBM激活AKT等神经保护通路，抑制参与细胞死亡及tau过度磷酸化的GSK3B激酶，并增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）水平。APP/PS1及5xFAD小鼠模型研究显示PBM显著减少β-淀粉样斑块及tau缠结。睡眠期间PBM可能因深睡眠期脑淋巴系统毒素清除增强而尤为有效。小规模人体双盲试验报告执行功能、认知及神经可塑性显著改善。
9. 9.
   语义记忆干预（Folia和Silva）：综述比较任务导向与以人为本两种方法。任务导向方法为高度标准化的脚本式认知干预程序，采用预定义语义材料（特定故事、词表或讨论主题）；以人为本方法重视参与者独特输入，优先表达性语言，鼓励通过书面或口头交流分享思想、记忆、观点或感受。研究指出现有文献缺乏两种方法的直接比较，未来应验证个体语义任务并优化基于交流的干预。
10. 10.
    TMS作为MCI诊断工具（Dognini等）：系统综述发现短潜伏期传入抑制（SAI）作为胆碱能功能障碍标志物在遗忘性MCI（amnestic MCI, aMCI）及AD所致MCI（MCI-AD）中显著降低，是AD高风险早期指标。其他TMS指标如短间隔皮质内抑制（SICI）及皮质内易化（ICF）主要在非AD型MCI中改变。TMS区分MCI-AD与其他类型MCI的诊断准确率高达91.3%，与淀粉样PET扫描及脑脊液分析相当。纳入TMS数据显著提高临床医生识别各MCI亚型的诊断信心。
11. 11.
    WMHs中介HbA1c与认知的关系（Johnstone等）：研究发现HbA1c水平与MoCA评分显著负相关，与WMH负荷正相关。中介分析显示WMHs部分中介HbA1c对认知功能的影响，白质损伤约占HbA1c对MoCA评分总负面影响的15.6%。研究结论认为监测和控制HbA1c水平可能通过限制WMH积累降低认知衰退风险。

五、讨论与结论

综合本特刊研究，AD及ADRD的认知衰退机制呈现高度复杂性，涉及神经炎症、代谢紊乱、血管损伤及蛋白病理性聚集等多重通路交叉作用。Th17/Treg轴失衡与慢性饮酒、高血糖等风险因素通过共享的炎症及氧化应激机制加速脑老化进程，提示免疫代谢调控及生活方式干预具有协同防治潜力。诊断层面，多模态AI框架、FNART及TMS等工具分别从影像组学、认知行为学及神经生理学维度补充了传统方法的不足，为AD临床前期及MCI阶段的精准识别提供了多维证据。治疗层面，PBM及天然化合物展现出非侵入性、多靶点干预的优势，但均需大规模随机双盲临床试验验证剂量方案及长期安全性。动物模型层面，非转基因模型对散发性AD风险因素的模拟能力优于传统转基因模型，有望提高药物临床转化成功率。

研究结论明确：AD相关认知衰退的早期识别与干预需整合流行病学预测、多模态生物标志物、免疫调控策略及非侵入性治疗手段，同时重视可干预风险因素（如饮酒、血糖控制）的管理。未来研究应聚焦于跨模态数据融合、个体化干预方案优化及临床转化验证，以应对全球日益加重的AD疾病负担。