肝脏FoxO1缺失通过肝脏来源的C18/22/24神经酰胺导致胰腺β细胞缺陷

《Cell Chemical Biology》：Hepatic FoxO1 loss leads to pancreatic β cell deficiency via liver-derived C18/22/24 ceramides

　　

重要性

器官之间通过分泌信号相互通讯，以协调全身代谢稳态。在现代生活方式下，高血糖是代谢综合征的关键特征，而肝脏FoxO1已成为降低血糖的有前景的治疗靶点。然而，抑制FoxO1对其他器官的潜在副作用在很大程度上仍不清楚。在本研究中，我们发现肝脏FoxO1缺失会触发特定脂质信使——C18/22/24神经酰胺的过量产生，这些神经酰胺会迁移至胰岛并促进β细胞凋亡。这些发现揭示了一条此前未被认知的肝脏-β细胞信号轴，并引发了一个重要担忧：旨在抑制肝脏FoxO1的疗法可能无意中损害胰腺β细胞，这表明在实现血糖控制的同时，可能需要将FoxO1抑制与抑制神经酰胺产生的策略相结合，以维持β细胞的完整性。

要点

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肝脏FoxO1缺失通过器官间信号诱导胰腺β细胞凋亡

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FoxO1作为肝脏Cers2/4的转录抑制因子发挥作用

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肝脏FoxO1缺失通过上调Cers2/4促进C18/22/24神经酰胺的产生

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肝脏来源的神经酰胺通过抑制AKT-mTORC1通路促进β细胞凋亡

摘要

保护胰腺β细胞是抗高血糖策略的必要条件。肝脏FoxO1是一个有前景的治疗靶点。然而，肝脏FoxO1缺失对β细胞稳态的系统性影响及其潜在机制在很大程度上仍未被探索。利用肝脏特异性Foxo1敲低小鼠和转基因斑马鱼模型，我们发现肝脏FoxO1缺失通过触发凋亡导致β细胞缺陷。脂质组学和药理学分析表明，肝脏FoxO1缺失增加了肝脏来源的C18/22/24神经酰胺，这些神经酰胺通过抑制β细胞中的AKT-mTORC1通路而促进凋亡。C18/22/24神经酰胺产量的升高是由于肝脏神经酰胺合酶2/4转录的上调，而ChIP-seq和荧光素酶实验进一步阐明，FoxO1作为Cers2/4的转录抑制因子发挥作用。因此，我们报道了在肝脏FoxO1缺失时，肝脏来源的神经酰胺向胰腺β细胞稳态发出的器官间信号。这些发现为旨在保护β细胞和改善高血糖的治疗策略提供了见解。

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